Lectures/Topics

ทางเลือกในการสงวนภาวะเจริญพันธุ์สำหรับผู้ป่วยโรคมะเร็งนรีเวช

พญ.สุพรรษา ศรีชุ่มจิตร
อ.มนัสวี มโนปัญญา

 บทนำ

โรคมะเร็งถือว่าเป็นปัญหาที่สำคัญของระบบสาธารณสุขทั่วโลก ในปีค.ศ.2010 ทั่วโลกมีผู้ป่วยมะเร็งรายใหม่จำนวน1,529,560 ราย มีผู้ป่วยมะเร็งเสียชีวิตจำนวน569,000 ราย ในจำนวนดังกล่าวมีผู้ป่วยมะเร็งนรีเวชจำนวน 83,750 ราย และเสียชีวิตจำนวน 27,710 ราย(1)โดยประมาณร้อยละ15-21 จะเกิดกับผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 40 ปี สำหรับในประเทศไทย จากข้อมูลของสถาบันมะเร็งแห่งชาติในปีค.ศ.2011 โรคมะเร็งในสตรีที่พบมากคือสุดตามลำดับคือ มะเร็งเต้านม(ร้อยละ 47),มะเร็งปากมดลูก(ร้อยละ 16),มะเร็งลำไส้(ร้อยละ 10) ส่วนมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งรังไข่พบมากเป็นอันดับที่ 5และ6 ตามลำดับ

เป็นที่น่าเสียดายอย่างยิ่ง ที่บางครั้งไม่มีการนำเสนอทางเลือกในการสงวนภาวะเจริญพันธุ์สำหรับผู้ป่วยโรคมะเร็งนรีเวชอย่างเหมาะสม อาจเกิดจากสาเหตุต่างๆ เช่น ขาดความรู้ ไม่มีความชำนาญในการผ่าตัดที่เหมาะสม หรือมีความกังวลเกี่ยวกับผลการรักษาของโรคมะเร็งดังกล่าว เป็นต้น ในขณะเดียวกัน ผู้ป่วยโรคมะเร็งที่ได้รับการวินิจฉัยครั้งแรก อาจยังไม่พร้อมที่จะรับฟังหรือตัดสินใจเลือกแนวทางการรักษาที่ซับซ้อนดังกล่าวได้

มะเร็งปากมดลูก

ในสหรัฐอเมริกาพบผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกรายใหม่ 12,200 ราย จำนวน 1,800 รายเป็นผู้ป่วยที่มีอายุน้อยกว่า 40 ปี (1) และยังเป็นมะเร็งนรีเวชที่พบบ่อยเป็นอันดับ 1 ของไทยอีกด้วย

มาตรฐานของการผ่าตัดรักษาผู้ป่วยโรคมะเร็งปากมดลูกตาม International FederationofGynecology andObstetrics (FIGO) ระยะที่ I-IIA คือการผ่าตัดมดลูกแบบถอนรากถอนโคน (Radical hysterectomy) อย่างไรก็ตาม สามารถทำการคัดเลือกผู้ป่วยโรคมะเร็งปากมดลูกระยะเริ่มต้นที่มีความเหมาะกับการรักษาแบบสงวนภาวะเจริญพันธุ์ได้ ดังนี้

ระยะ IA1หมายถึงมีการลุกลามไปในสโตรมาน้อยกว่า 3 มิลลิเมตร อาจสามารถให้การรักษาโดยการตัดปากมดลูกเป็นรูปกรวย หรือตัดปากมดลูกด้วยห่วงไฟฟ้าขนาดใหญ่นอกจากนี้ยังมีการศึกษาถึงวิธีการตัดปากมดลูกด้วยก๊าซคาร์บอนไดออกไซด์อีกด้วย(2)โดยมีเกณฑ์ในการคัดเลือกผู้ป่วยที่สามารถใช้วิธีการรักษาแบบอนุรักษ์คือ(3)

1. การขูดชิ้นเนื้อ endocervixให้ผลลบ
2. ไม่มีการลุกลามเข้าไปในหลอดเลือดหรือหลอดน้ำเหลือง (LVSI)เนื่องจากพบว่ามีการกลับเป็นซ้ำของโรคมากขึ้นจากร้อยละ 3.2 เป็น 9.7 เมื่อมีการลุกลามเข้าไปในหลอดเลือดและหลอดน้ำเหลือง
3. ขอบเขตของ endocervixให้ผลลบ พบว่าหากผลการตัดชิ้นเนื้อมาตรวจให้ผลบวก มีโอกาสเกิดการลุกลามบริเวณข้างเคียงของโรคประมาณร้อยละ 10

โดยผู้ป่วยที่เข้าได้กับเกณฑ์การคัดเลือกดังกล่าว จะมีความเสี่ยงต่อการกลับเป็นซ้ำของโรคน้อยกว่าร้อยละ 0.5(3)แต่สำหรับมะเร็งปากมดลูกชนิด Adenocarcinoma นั้นเป็นปัญหาในหารประเมินความลึกของการลุกลามมากกว่า อย่างไรก็ตามจากการศึกษาพบว่ามีการกลับเป็นซ้ำของโรคเพียงเล็กน้อยในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกชนิด Adenocarcinoma ที่ได้รับการรักษาโดยการตัดปากมดลูก

สิ่งที่ต้องคำนึงถึงในการรักษามะเร็งปากมดลูกเพื่อสงวนภาวะเจริญพันธุ์คือ ต้องตัดให้ปราศจากขอบเขตของรอยโรค และผู้ป่วยต้องมีความเข้าใจต่อความเสี่ยงในการเกิดการคลอดก่อนกำหนดเมื่อมีตั้งครรภ์ มีการศึกษาพบว่าภายหลังจากการตัดปากมดลูกรูปกรวย จะมีความเสี่ยงต่อการคลอดก่อนกำหนดเพิ่มขึ้น 2.59 เท่า และความเสี่ยงต่อทารกน้ำหนักน้อยเพิ่มขึ้น 2.53 เท่า ภายหลังจากการตัดปากมดลูกด้วยห่วงไฟฟ้าขนาดใหญ่จะมีความเสี่ยงต่อการคลอดก่อนกำหนดเพิ่มขึ้น 1.70 เท่า และความเสี่ยงต่อทารกน้ำหนักน้อยเพิ่มขึ้น 1.82 เท่า(4) แต่อย่างไรก็ตามมีรายงานการศึกษาล่าสุดโดยเก็บข้อมูลย้อนหลังพบว่ากลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับการตัดปากมดลูกด้วยห่วงไฟฟ้าไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดการคลอดก่อนกำหนด(5)

ระยะ IA2 และ IB1 คือมีการลุกลามไปในสโตรมามากกว่า 3 มิลลิเมตร ในกลุ่มนี้จะมีอัตราการกระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองร้อยละ7 และการรักษามาตรฐานจะหมายรวมถึงการผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกรานร่วมด้วย ดังนั้นแนวทางในการรักษาเพื่อสงวนภาวะเจริญพันธุ์ คือ การตัดปากมดลูกเป็นรูปกรวยแบบกว้าง (Radical trachelectomy) ร่วมกับการผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน โดยวิธีการผ่าตัดอาจทำได้ทางช่องคลอด ช่องท้อง ส่องกล้อง หรือใช้หุ่นยนต์ มีเกณฑ์การคัดเลือกผู้ป่วยให้เข้ารับการรักษาดังกล่าวคือ(3)

1. ต้องการรักษาแบบสงวนภาวะเจริญพันธุ์
2. สามารถเข้ารับการตรวจติดตามได้
3. เซลล์มะเร็งชนิด Squamous cell และ Adenocarcinoma ที่ได้รับการแยกออกจากชนิด Undifferentiated หรือ Clear cell แล้ว
4. ระยะ IA1 ที่มี LVSI หรือระยะ IA- IB1ที่ขนาดรอยโรคน้อยกว่าหรือเท่ากับ 2 เซนติเมตร
5. ไม่มีหลักฐานการกระจายของโรคไปยังต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน

สำหรับวิธีการรักษาดังกล่าวพบว่ามีภาวะแทรกซ้อนโดยรวมประมาณร้อยละ 2.5 และมีอัตราการ

กลับเป็นซ้ำร้อยละ 4ส่วนอัตราการตายใกล้เคียงกับการรักษาโดยผ่าตัดมดลูกแบบกว้างตามปกติ โดยหลังจากรักษาด้วยการตัดปาดมดลูกเป็นรูปกรวยแบบกว้าง มีการแนะนำให้ตรวจติดตามด้วยการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกร่วมกับตรวจหาเชื้อ HPV ความเสี่ยงสูง (PAP with high risk HPV testing)ทุก 3 เดือน อย่างไรก็ตาม การเปลี่ยนแปลงของกายวิภาคภายหลังผ่าตัด อาจทำให้มีเซลล์ glandular ปรากฏในการตรวจคัดกรอง ทำให้เกิดการวินิจฉันคลาดเคลื่อนเป็น Atypical glandular cell of undetermined significant ได้ สำหรับผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาด้วยวิธีดังกล่าว แสดงในตารางที่1(3)

ตารางที่1

ผู้ป่วยควรรับทราบข้อมูลเกี่ยวกับความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นหลังการตั้งครรภ์ คือ มีโอกาสเกิดการคลอดก่อนกำหนดและการแท้งมากขึ้น พบอัตราการแท้งช่วงไตรมาสแรกร้อยละ 19 และร้อยละ 9.5 ในช่วงไตรมาสที่สอง(6) ดังนั้นจึงควรมีการส่งต่อผู้ป่วยให้ได้รับการปรึกษาจากแพทย์เฉพาะทางสาขาเวชศาสตร์มารดาและทารกเพื่อวางแผนก่อนการผ่าตัดด้วย

อีกแนวทางที่มีบทบาทในแถบยุโรปคือการให้เคมีบำบัดก่อนการผ่าตัด ซึ่งมีการเก็บข้อมูลติดตามผู้ป่วยไม่พบมีการกลับเป็นซ้ำของโรคหลังการรักษา 69 เดือน(7) แต่ทางเลือกสำหรับผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกที่จำเป็นต้องเข้ารับการผ่าตัดมดลูกแบบกว้างแต่ยังต้องการมีบุตร คือ lateral ovarian transposition(LOT) จากการศึกษาพบว่าภายหลังการทำ LOT และฉายแสงบริเวณอุ้งเชิงกราน ผู้ป่วยร้อยละ 71 สามารถคงการทำงานของไร่ไข่ไว้ตามปกติได้ และอัตราการการทำงานล้มเหลวของรังไข่ประมาณร้อยละ 11 เมื่อได้รับการฉายแสงน้อยกว่าหรือเท่ากับ 300 cGyและเพิ่มขึ้นเป็นร้อยละ 50 เมื่อได้รับการฉายแสงมากกว่า 300 cGy

มะเร็งรังไข่

พบผู้ป่วยมะเร็งรังไข่รายใหม่ในสหรัฐอเมริกาปีค.ศ.2010 จำนวน 21,880 ราย(1) สำหรับในประเทศไทย เป็นมะเร็งนรีเวชที่พบบ่อยเป็นอันดับ 3 หรือประมาณร้อยละ 4 ของมะเร็งในสตรีทั้งหมด

Low malignant potential

ถึงแม้ว่าผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ส่วนมากมักจะมาพบแพทย์เมื่อเข้าสู่ระยะลุกลามแล้ว แต่ยังมีผู้ป่วยที่เป็นเนื้องอกชนิด Low malignant potential(LMP) ,มะเร็งรังไข่ระยะที่1()FIGO และ Germ cell tumor ซึ่งมักจะอยู่ในวัยเจริญพันธุ์ พบว่าอายุเฉลี่ยของผู้ป่วย LMPครั้งแรกที่วินิจฉัยมีค่ากลางอยู่ที่อายุ 45 ปี และพบว่าร้อยละ 34 ของผู้ป่วยมีอายุน้อยกว่า 40 ปี(8)โดยทั่วไปเนื้องอกรังไข่ชนิดนี้ รักษาโดยการผ่าตัดมดลูกและรังไข่สองข้างทางหน้าท้อง พบว่ามีร้อยละ 25 ของกลุ่ม LMP ที่พบว่ามีการลุกลามเป็นมะเร็งเมื่อมีการทบทวนทางพยาธิวิทยา

ในรายที่ผู้ป่วยต้องการสงวนภาวะเจริญพันธุ์ วิธีการผ่าตัดคือ ผ่าตัดรังไข่ 1 ข้างและผ่าตัดกำหนดระยะโรค(complete surgical staging)ซึ่งใช้ในกรณีที่มีเนื้องอกอยู่ในรังไข่ข้างเดียว สำหรับการผ่าตัดเลาะเฉพาะถุงน้ำรังไข่ออก(Cystectomy)ไม่ได้เป็นข้อห้าม แต่ผู้ป่วยต้องยอมรับโอกาสกลับเป็นซ้ำได้มากกว่าร้อยละ 30 ในกรณีเป็นเนื้องอกรังไข่2ข้าง การรักษาที่เหมาะสมที่สุดคือ การผ่าตัดเลาะถุงน้ำรังไข่ทั้งสองข้างผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ของผู้ป่วยที่มีเนื้องอกรังไข่ชนิด LMP ที่เข้ารับการผ่าตัดแบบสงวนภาวะเจริญพันธุ์ดังในตารางที่2(3) ซึ่งการเลือกการรักษาเพื่อสงวนภาวะเจริญพันธุ์นั้น ควรพิจารณาในผู้ป่วยอายุน้อย ที่มีความต้องการมีบุตรในอนาคต และเนื้องอกนั้นสามารถผ่าตัดออกได้หมด ขณะผ่าตัดหากผลชิ้นเนื้อด่วน(Frozen section)ได้ข้อมูลไม่ชัดเจน แนะนำให้ทำการรักษา2ขั้นตอน คือ 1. ผ่าตัดเลาะเฉพาะเนื้องอก/รังไข่ เพื่อสงวนการเจริญพันธุ์ และ2. เมื่อผลชิ้นเนื้อสุดท้ายพบว่ามีการลุกลามเป็นมะเร็ง ให้ผ่าตัดเพิ่มเติมภายหลังได้

ตารางที่2

มะเร็งชนิด Germ cell

มะเร็งชนิด Germ cell พบได้ประมาณร้อยละ 5 ของมะเร็งรังไข่ทั้งหมด ค่ากลางของอายุในผู้ป่วยกลุ่มนี้คืออายุ 19 ปี และผู้ป่วยส่วนใหญ่มักจะอยู่ในระยะที่ 1ดังนั้นการรักษาแบบสงวนภาวะเจริญพันธุ์จึงเป็นแนวทางการรักษามาตรฐาน โดยมีขั้นตอนที่แนะนำดังนี้

1. การตัดเนื้องงอกออกโดยไม่มีการแตกรั่วของก้อน
2. เก็บท่อนำไข่ไว้กรณีที่ไม่ได้ติดแน่นกับก้อนเนื้องอกรังไข่มาก
3.  เก็บน้ำล้างช่องท้องหรือเนื้อในช่องท้อง
4. ตรวจและคลำบริเวณเยื่อแขวนกระเพาะในช่องท้อง(Omentum) และตัดบริเวณที่สงสัยออก
5. ตรวจและคลำต่อมน้ำเหลืองบริเวณ iliac และ aortocavalและตัดบริเวณที่สงสัยออก

มีการรายงานพบว่า ร้อยละ 90-95 ของผู้ป่วยมะเร็งชนิด Germ cell tumor หายจากโรคเมื่อได้รับยาเคมีบำบัดหลังการผ่าตัด สำหรับผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาแบบสงวนภาวะเจริญพันธุ์ แสดงในตารางที่3(3)ส่วนการเกิดภาวะขาดระดูหลังการผ่าตัดและให้เคมีบำบัดน้อยกว่าร้อยละ 3

ตารางที่ 3

มะเร็งเยื่อบุผิวรังไข่

มะเร็งเยื่อบุผิวรังไข่พบได้ประมาณร้อยละ 80 ของมะเร็งรังไข่ทั้งหมด การรักษาแบบสงวนภาวะเจริญพันธุ์ในผู้ป่วยกลุ่มนี้มีน้อย และมีการศึกษาเกี่ยวกับผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ภายหลังการรักษาไม่มากนัก โดยทั่วไปมาตรฐานการรักษาของมะเร็งรังไข่ชนิดนี้ประกอบด้วย การผ่าตัดมดลูกและรังไข่สองข้าง ตัดเยื่อแขวนกระเพาะ เก็บน้ำในช่องท้อง และการเลาะต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกรานและข้างหลอดเลือดแดงใหญ่ และตามด้วยการให้เคมีบำบัด อย่างไรก็ตาม ในกลุ่มผู้ป่วยที่ลักษณะทางพยาธิวิทยาเป็น Well differentiated ,ก้อนไม่แตก, มีก้อนอยู่ที่รังไข่ข้างเดียวโดยไม่มีพังผืด และไม่มีน้ำในช่องท้อง สามารถให้ทางเลือกในการรักษาแบบสงวนภาวะเจริญพันธุ์ ทำได้โดยการผ่าตัดรังไข่และท่อนำไข่1ข้างและผ่าตัดกำหนดระยะโรค แต่สงวนมดลูก รังไข่และท่อนำไข่อีกข้างไว้(9) ไม่แนะนำให้ทำการสุ่มตัดชิ้นเนื้อปกติของรังไข่อีกข้างเนื่องจากอาจเป็นสาเหตุของการมีบุตรยากได้ และหากลักษณะภายนอกของรังไข่อีกข้างปกติ โอกาสที่จะกลายไปเป็นมะเร็งน้อยกว่าร้อยละ 3 ผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ในผู้ป่วยกลุ่มนี้แสดงในตารางที่4(3)

ตารางที่ 4

ผู้ป่วยส่วนหนึ่งจำเป็นต้องได้รับเคมีบำบัดหลังการผ่าตัด ซึ่งมีอัตราของการขาดระดูหรือระดูลดลงสูง เมื่อ รักษาด้วย Alkylating agent และการเจริญเติบโตของ Follicle ลดลง การกลับมามีรอบระดูปกติขึ้นอยู่ กับอายุและปริมาณของ Follicle ของรังไข่ จากการศึกษาพบว่าผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่าหรือเท่ากับ 40 ปี มีภาวะขาดระดูประมาณร้อยละ 40 เทียบกับร้อยละ 76 ในผู้ป่วยที่มีอายุมากกว่า 40 ปี

การรักษาทางเลือกอื่นๆ เช่น การแช่แข็งเพื่อรักษาสภาพตัวอ่อน ,ไข่ และเนื้อเยื่อรังไข่ โดยวิธีการที่ได้ผลมากที่สุด คือการเก็บไข่จากรังไข่ ตามด้วยการปฏิสนธิในหลอดแก้วและแช่แข็งตัวอ่อน สำหรับผู้ป่วยที่ยังไม่พร้อมสำหรับการผสมเทียม หรือไม่มีอสุจิสำหรับผสม อาจทำการแช่แข็งไข่ที่ยังไม่ได้รับการผสมหรือเนื้อเยื่อรังไข่ได้ อย่างไรก็ตามอัตราความสำเร็จของวิธีต่างๆดังกล่าวยังน้อยอยู่มาก ถึงแม้จะมีความพยายามพัฒนาเทคนิคการผสมเทียมและการแช่แข็งเพื่อเพิ่มอัตราการคลอดก็ตาม ดังนั้นทางเลือกในการอุ้มบุญและการเลี้ยงบุตรบุญธรรมจึงเป็นทางเลือกที่มีการพูดถึงมากขึ้น

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

พบผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกรายใหม่ในสหรัฐอเมริกาปีค.ศ.2010 จำนวน43,470 ราย(1) สำหรับในประเทศไทย เป็นมะเร็งนรีเวชที่พบบ่อยเป็นอันดับ 2 หรือประมาณร้อยละ 4 ของมะเร็งในสตรีทั้งหมด

พบว่าร้อยละ 8-14 ของผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกอยู่ในช่วงวัยเจริญพันธุ์ ดังนั้นการรักษาแบบสงวนภาวะเจริญพันธุ์จึงมีความสำคัญในกลุ่มดังกล่าว โดยแนวทางการผ่าตัดรักษาทั่วไปผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก คือ การผ่าตัดมดลูก รังไข่และท่อนำไข่สองข้าง รวมถึงการผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองบริเวณอุ้งเชิงกรานและหลอดเลือดแดงใหญ่ตามความเสี่ยงของผู้ป่วยแต่ละราย สำหรับผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกการรักษาด้วยฮอร์โมนเป็นวิธีหลักในการรักษาแบบสงวนการเจริญพันธุ์ ดังนั้นความสำเร็จของการรักษาขึ้นอยู่กับจำนวนรีเซ็ปเตอร์(Receptor)ที่อยู่บนเซลล์มะเร็ง โดยพบว่ามะเร็งที่มีรีเซ็ปเตอร์ของโปรเจสเตอโรนและเอสโตรเจน จะมีอัตราตอบสนองต่อการรักษาร้อยละ26-89และมะเร็งที่ไม่มีรีเซ็ปเตอร์ดังกล่าวจะมีอัตราการตอบสนองเพียงร้อยละ 8-17 เท่านั้น เกณฑ์การคัดเลือกผู้ป่วยที่เหมาะสมกับการรักษาด้วยฮอร์โมนคือ (3)

1. Grade1 ,Well differentiated
2. ไม่มีการลุกลามเข้าไปในหลอดเลือดและหลอดน้ำเหลืองในเนื้อเยื่อที่เพียงพอจากการขูดมดลูก
3. ไม่มีการลุกลามเข้าไปในกล้ามเนื้อมดลูกจากการตรวจด้วยเอกซ์เรย์คลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า
4. ไม่พบการกระจายของโรคจากการตรวจด้วยเอกซ์เรย์คอมพิวเตอร์
5. ไม่พบก้อนบริเวณปีกมดลูกจากการเอกซ์เรย์คอมพิวเตอร์หรืออัลตราซาวด์ เนื่องจากพบว่าผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกในวัยที่ยังไม่หมดประจำเดือนมักมีการเกิดมะเร็งรังไข่ร่วมด้วยได้ถึงร้อยละ 29
6. ตรวจพบปริมาณและการกระจายของโปรเจสเตอร์โรนรีเซ็ปเตอร์อย่างมากของเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูกจากการตัดชิ้นเนื้อหรือขูดมดลูก

การให้คำปรึกษาผู้ป่วยเกี่ยวกับความเสี่ยงของการใช้ฮอร์โมนเพื่อการรักษามีความสำคัญ

แพทย์ผู้ให้การรักษาควรตระหนักว่ายังไม่มีหลักฐานที่ชัดเจนเกี่ยวกับการใช้โปรเจสเตอโรนที่เหมาะสม ก่อนหน้านี้มีการใช้megestrolacetate, medroxyprogesterone acetate,และห่วงคุมกำเนิดชนิดที่มีโปรเจสเตอโรน แต่ระยะเวลาขนาดของการใช้ยังไม่มีข้อตกลงกันแน่ชัด ในปัจจุบันมีการใช้ megestrolacetate ขนาด 160 มิลลิกรัมต่อวัน หรือ medroxyprogesteroneacetae 600 มิลลิกรัมต่อวัน เป็นเวลานาน 3 เดือน จากนั้นตรวจเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูกมาตรวจซ้ำภายใน3 เดือน เพื่อประเมินการดำเนินโรคว่าลดลง คงเดิม หรือลุกลาม โดยมีการศึกษาพบว่าร้อยละ 76 ของผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาภายใน 12 สัปดาห์ ในจำนวนนี้มีผู้ป่วยร้อยละ 24 ที่มีการกลับเป็นซ้ำของโรค(10)ในรายที่การดำเนินของโรคคงเดิมหรือลุกลาม ควรพิจรณาผ่ตัดมดลูกในรายที่การดำเนินโรคลดลง การให้โปรเจสเตอโรนต่อ 6-9 เดือนเป็นแนวทางที่ยอมรับได้ เมื่อได้รับการรักษาครบแล้ว และไม่พบการกลับเป็นซ้ำ จะแนะนำให้ผู้ป่วยมีบุตรทันที และตรวจติดตามอย่างใกล้ชิดภายหลังคลอด และเนื่องจากการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกมักเกี่ยวกับโรคอ้วน โรคถุงน้ำรังไข่หลายใบ และภาวะไม่ตกไข่ ซึ่งกลุ่มผู้ป่วยเหล่านี้มักมีภาวะมีบุตรยากปฐมภูมิและทุติยภูมิอยู่แล้ว และต้องอาศัยเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์เพื่อการมีบุตร ส่วนเรื่องความปลอดภัยของฮอร์โมนที่เปลี่ยนแปลงในช่วงตั้งครรภ์และยาที่ใช้ในเทคโนโลยีช่วยเจริญพันธุ์ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด สำหรับผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ของผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกที่รักษาแบบสงวนภาวะเจริญพันธุ์ แสดงเห็นในตารางที่ 5

ตารางที่ 5

สรุป

ผู้ป่วยโรคมะเร็งปากมดลูก มะเร็งรังไข่ และมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกจำนวนหนึ่ง ที่การรักษาแบบสงวนภาวะเจริญพันธุ์มีความจำเป็น แพทย์ควรมีความรู้เกี่ยวกับทางเลือก ข้อห้าม และเกณฑ์การคัดเลือกผู้ป่วยที่เหมาะสม ถึงแม้ในปัจจุบันการรักษาแบบสงวนภาวะเจริญพันธุ์ไม่ได้เป็นการรักษามาตรฐานของทุกโรค แต่ผู้ป่วยควรได้รับการเสนอเป็นทางเลือกการรักษา ให้เปรียบเทียบระหว่างความเสี่ยงและประโยชน์ที่จะได้รับจากการรักษาดังกล่าวการได้คำปรึกษาจากแพทย์สหสาขาทั้งแพทย์มะเร็งนรีเวช เวชศาสตร์มารดาและทารก เวชศาสตร์การเจริญพันธุ์ จะให้ประโยชน์สูงสุดต่อการเข้าใจทางเลือกการรักษาและส่งผลต่อภาวะเจริญพันธุ์ของผู้ป่วยด้วย

บรรณานุกรม

1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer Sta-tistics, 2010. CA Cancer J Clin 2010;60:277-300.
2. Diakomanolis E, Haidopoulos D, RodolakisA, et al. Laser CO(2) conization: a safe mode oftreating conservatively microinvasivecarci-noma of the uterine cervix. Eur J ObstetGyne-col ReprodBiol2004;113:229-33
3. Eskander RN, Randall LM, Berman ML, Tewari KS, Disaia PJ, Bristow RE. Fertility preserving options in patients with gynecologic malignancies. Am J ObstetGynecol 2011;205:103–10.
4. Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P,Arbyn M, Prendiville W, Paraskevaidis E. Ob-stetric outcomes after conservative treatmentfor intraepithelial or early invasive cervical le-sions: systematic review and meta-analysis.Lancet 2006;367:489-98
5. Werner C, Lo J, Heffernan T, Griffith W,McIntire D, Leveno K. Loop electrosurgical ex-cision procedure and risk of preterm birth. Ob-stet Gynecol 2010;115:605-8.
6. Jolley J, Battista L, WingD. Management ofpregnancy after radical trachelectomy: case re-ports and systematic review of the literature.Am J Perinatol 2007;24:531-9
7. Maneo A, Chiari S, Bonazzi C, MangioniC.Neoadjuvant chemotherapy and conservativesurgery for stage IB1 cervical cancer. GynecolOncol 2008;111:438-43
8. Skírnisdóttir I, Garmo H, Wilander E, Holm-berg L. Borderline ovarian tumors in Sweden1960-2005: trends in incidence and age at di-agnosis compared to ovarian cancer. Int J Can-cer 2008;123:1897-901
9. Tewari K, Di Saia P. Ovulatory failure, fertilitypreservation and reproductive strategies in thesetting of gynecologic and non-gynecologicmalignancies. Eur J GynaecolOncol 2006;27:449-61
10. Ramirez P, FrumovitzM, BodurkaD, SunC,Levenback C. Hormonal therapy for the man-agement of grade 1 endometrial adenocarci-noma: a literature review. GynecolOncol 2004;95:133-8.

ภาวะการมีบุตรยากในเพศชาย (Male Infertility)

น.พ. ธนัท จิรโชติชื่นทวีชัย
อ.ที่ปรึกษา : อ.อุบล แสงอนันต์

 บทนำ

ภาวะการมีบุตรยาก คือ การที่คู่สมรส ที่ฝ่ายหญิงอายุน้อยกว่า 35ปี ไม่สามารถมีบุตรได้ หลังจากการมีเพศสัมพันธ์อย่างสม่ำเสมอโดยไม่ได้คุมกำเนิดอย่างน้อยเป็นเวลา 12 เดือน หรือคู่สมรส ที่ฝ่ายหญิงอายุตั้งแต่ 35ปีไม่สามารถมีบุตรได้ ภายในเวลา 6 เดือน ภายหลังจากการมีเพศสัมพันธ์อย่างสม่ำเสมอโดยไม่ได้คุมกำเนิด(1) โดยปกติคู่สมรสที่มีเพศสัมพันธ์โดยไม่ได้คุมกำเนิด จะมีโอกาสตั้งครรภ์ประมาณ 85 เปอร์เซ็นต์ ภายในระยะเวลา 12 เดือน(2)

สาเหตุของภาวะการมีบุตรยากเกิดหลายปัจจัยสาเหตุจากเพศชายประมาณ 20-30 เปอร์เซ็นต์ สาเหตุจากเพศหญิงประมาณ 40-55 เปอร์เซ็นต์ สาเหตุจากทั้งเพศชายและหญิงประมาณ 20-30 เปอร์เซ็นต์ และที่ไม่ทราบสาเหตุอีกประมาณ 10-20 เปอร์เซ็นต์(3)

Novak E. Berek & Novak’s gynecology. 15th ed.

การสร้างเซลล์สืบพันธุ์ของเพศชาย (Spermatogenesis)

จากสมองส่วน hypothalamus สร้างฮอร์โมน gonadotropin releasing hormone (GnRH) ไปกระตุ้น anterior pituitary gland ให้สร้าง Gonadotropin ไปออกฤทธิ์กระตุ้นเซลล์สองกลุ่มในอัณฑะ

• luteinizing hormone (LH) กระตุ้นLeydig cells ในการสร้างฮอร์โมน testosterone
• follicle stimulating hormone (FSH) กระตุ้น Sertoli cells ในการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ของเพศชาย

Clinical Gynecologic Endocrinology & Infertility, 7th Edition p.1137

ที่บริเวณ seminiferous tubules มีการแบ่งตัว และพัฒนาเซลล์สืบพันธุ์ของเพศชายเป็นลำดับ จนกลายเป็น spermatids และกลายเป็น spermatozoa ผ่าน seminiferous tubules เข้าสู่ epididymis จะกลายเป็น mature spermatozoa ที่สามารถเคลื่อนที่ไปข้างหน้าได้ ผ่านเข้าสู่ vas deferens เมื่อมีการหลั่งน้ำอสุจิ ( ejaculation) mature spermatozoa จะผ่าน prostate, seminal vesicles, bulbourethral glands เข้าสู่ penile urethra ซึ่งความผิดปกติในขั้นตอนต่างๆดังกล่าว เป็นสาเหตุของภาวะการมีบุตรยากในเพศชาย

http://buffonescience9.wikispaces.com/UNIT+3+-+Cell+Reproduction

ระยะเวลาในการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ของเพศชายประมาณ 70 วัน หลังจากนั้นใช้เวลาอีกประมาณ 12-21 วันในการขนส่งจากepididymis จนถึง ejaculatory duct เนื่องจากระยะเวลาในการพัฒนาการ และการขนส่ง ใช้เวลานาน เพราะฉะนั้นการตรวจวิเคราะห์น้ำอสุจิ (Semen Analysis)จะบ่งบอกถึงภาวะสุขภาพในช่วงวลาที่ผ่านมา(4)

แนวโน้มของการมีบุตรยากในเพศชาย

จากข้อมูลพบว่าในช่วงเวลาที่ผ่านมาจากอดีตจนถึงปัจจุบัน ปริมาณตัวอสุจิที่วัดได้ในชายที่สามารถมีบุตรได้ปกติ มีแนวโน้มที่ลดลงประมาณ 2เปอร์เซ็นต์ต่อปีมาประมาณ 20ปี(5) และพบความแตกต่างกันทั้งในคุณภาพ และปริมาณของน้ำเชื้อในแต่ละพื้นที่ทั่วโลก ทำให้ยังมีข้อสงสัยว่าคุณภาพของน้ำเชื้อที่ลดลงไม่เกี่ยวตราการมีบุตรยาก(6) อาจเป็นเพราะปริมาณของน้ำเชื้อมีสำรองค่อนข้างมาก จากการศึกษาพบว่า sperm counts ต้องต่ำกว่า 106/mL ถึงสามารถป้องกันการตั้งครรภ์ได้(7) แต่ถึงอย่างไรก็ตามพบว่าในรายที่มี ความเข้มข้นของน้ำอสุจิลดลงตั้งแต่ 21-47เปอร์เซ็นต์ จะพบว่าความสามรถในการมีบุตรลดลงประมาณ 30-40เปอร์เซ็นต์ (8)

สาเหตุของภาวะการมีบุตรยากในเพศชาย

สามารถแบ่งออกเป็น 4 สาเหตุตามตำแหน่งได้ดังนี้ (5)

• Pre-testicular: Hypothalamic pituitary disease เป็นสาเหตุประมาณ 1-2 เปอร์เซ็นต์
• Testicular: เป็นความบกพร่องตั้งแต่แรกเกิด(congenital) หรือได้รับมาภายหลัง(acquired) เป็นสาเหตุประมาณ 30-40เปอร์เซ็นต์
• Post-testicular: ความบกพร่องของการขนส่งเซลล์สืบพันธุ์ของเพศชาย เป็นสาเหตุประมาณ 10-20 เปอร์เซ็นต์
• กลุ่มไม่ทราบสาเหตุชัดเจน (Idiopathic) ประมาณ 40-50 เปอร์เซ็นต์

Novak E. Berek & Novak’s gynecology. 15th ed.

ตารางสรุปอัตราส่วนของสาเหตุและปัจจัยที่เกี่ยวข้องของภาวะการมีบุตรยากในเพศชาย(9)

Guidelines on Male Infertility, European Association of Urology 2013

HYPOTHALAMIC-PITUITARY DISORDERS

โรคในกลุ่มนี้เกิดจากความผิดปกติที่ hypothalamus หรือ ต่อมpituitary ทำให้ไม่สามรถสร้าง gonadotropin-releasing hormone (GnRH) หรือ gonadotropinได้ ทำให้เกิดภาวะการมีบุตรยากในเพศชายตามมา โดยสาเหตุต่างๆเหล่านนี้สามารถแบ่งแยกได้เป็นกลุ่มย่อยดังนี้คือ

• Congenital disorders กลุ่มนี้จะพบภาวะ isolated gonadotropin deficiency ทำให้อวัยวะสืบพันธุ์ไม่พัฒนา (sexual infantilism) อาจพบภาวะบกพร่องในการดมกลิ่น(anosmia) ตาบอดสี midline facial defects การได้ยิน renal malformations เราเรียกภาวะผิดปกตินี้ว่า Kallmann’s syndrome(10) และยังมีโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรม ที่พบความบกพร่องในการหลั่ง gonadotropin อื่นๆ อีก เช่น Prader-Willi syndrome, Laurence-Moon-Biedl syndrome, Lowe oculocerebral syndrome และfamilial cerebellar ataxia(11)
• Acquired diseases เป็นกลุ่มโรคที่เกิดจาก hypothalamic disease, ความผิดปกติของ pituitary ทำให้การขนส่ง การหลั่ง Gonadotropins ผิดปกติไป หรือเป็นผลจากการรักษาทีทำให้ GnRH หลั่งลดลง โรคในกลุ่มนี้ได้แก่
  • เนื้องอก (Tumors) เนื้องอกที่ตำแหน่ง hypothalamus, pituitary เกิดการกดเบียด จนทำให้การหลั่ง Gonadotropes ผิดปกติไป เช่น Pituitary macroadenomas
  • Infiltrative diseases โรคในกลุ่มนี้ได้แก่ Sarcoidosis, histiocytosis, tuberculosis, fungal infections, transfusion siderosis และhemochromatosis ซึ่งการสะสมที่ผิดปกติในบริเวณนี้ ทำให้การหลั่งฮอร์โมนผิดปกติ
  • ภาวะฮอร์โมนผิดปกติ (Hormonal) ภาวะ hyperprolactinemia จากสาเหตุต่างๆ เช่น hypothyroid, ยา, ภาวะestrogen หรือandrogen ที่มากเกิน ที่เกิดจากเนื้องอกที่สร้างฮอร์โมน หรือการได้รับ ยาจากภายนอก (12-14)
  • ยา (Drugs) ผลข้างเคียงจากการใช้ยาหลายกลุ่ม สามารถทำให้เกิดภาวะนี้ได้ เช่น GnRH analogues ไปกดการหลัง gaonadotropins, การใช้ยากลุ่ม glucocorticoid ในระยะยาว จะส่งผลทำให้ระดับ testosterone ลดลง(15), ยากลุ่ม opioid, ยากลุ่ม psychotropic
  • ภาวะความเจ็บป่วยต่างๆ (Systemic illness) ทั้งจากความเจ็บป่วยรุนแรง, อุบัติเหตุรุนแรง, โรคขาดสารอาหาร, ภาวะโรคเรื้อรัง เช่น โรคเบาหวาน ล้วนเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะ hypogonadotropic hypogonadism
  • โรคอ้วน (Obesity) เกี่ยวข้องกับการเกิดภาวะ hypogonadotropic hypogonadism เนื่องจากการหลั่ง gonadotropinที่ลดลง, ระดับของ testosterone แปรผกผันกับน้ำหนักตัว, BMI และไม่สัมพันธ์กับระดับ sex hormone binding globulin (SHBG) ที่เปลี่ยนแปลงไป(16-19), ระดับของ Estrogen สูงขึ้นจาก การ aromatization ที่เพิ่มขึ้นในเนื้อเยื่อไขมัน(20)

PRIMARY HYPOGONADISM

โรคกลุ่มนี้เกอดจาก Primary gonadal deficiency ทำให้เกิดภาวะ hypergonadotropic hypogonadism ตามมาซึ่ งโรคในกลุ่มนี้ ทำให้ไม่สามารถสร้างสร้างเซลล์สืบพันธุ์ของเพศชายได้ จึงเกิดภาวะการมีบุตรยากในเพศชายตามมา โดยสาเหตุต่างๆเหล่านนี้สามารถแบ่งแยกได้เป็นกลุ่มย่อยดังนี้คือ

Congenital & developmental disorders

Klinefelter’s syndrome เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดในโรคกลุ่มนี้ ทำให้เกิด testicular failure พบในเพศชายประมาณ 1 ใน 1,000 คน สาเหตุเกิดจาก X chromosome เกินมา ที่พบบ่อยสุดคือ 47,XXY แต่อาจพบแบบ 48,XXXY, 46,XY/46,XXY mosaicism ก็ได้ หรือใน 46,XX ที่มี testis-determining factor อยู่บน X chromosome ด้วย ลักษณะอาการแสดงจะแตกต่างกันขึ้นอยู่กับปริมาณ X chromosome ลักษณะที่พบบ่อยคืออัณฑะฝ่อ เนื่องจาก seminiferous tubules และ Leydig cells ถูกทำลาย ส่ผลให้ FSH, LH สูงแต่ testosterone ต่ำจากภาวะนี้จะทำให้ผู้ป่วยมีลักษณะเพศชายน้อยกว่าปกติ แต่มีกระดูกขาแขนยาวกว่าปกติ และยังส่งผลต่อสติปัญญา การพูด ความคิด ความเข้าใจ สมาธิสั้น และเพิ่มความเสื่ยงต่อ มะเร็งเต้านม เบาหวาน SLE COPD varicose vein mediastinal germ cell tumors (4)

Autosomal และ X chromosome defects เซลล์สืบพันธุ์ของเพศชายต้องอาศัย การควบคุมทั้งจาก Autosomal และ X chromosome เช่น Mutations ของ SYCP3 ทำให้เกิดภาวะ azoospermia

Y chromosome deletions ในผู้ป่วยมีบุตรยากในเพศชายประมาณ 20 เปอร์เซ็นต์ พบว่ามี microdeletions บริเวณแขนยาวของ Y chromosome เป็นสาเหตุของภาวะ azoospermia และ severe oligozoospermia (21) ภาวะนี้สามรถถ่ายทอดสู่บุตรชายได้ผ่าน Y chromosome ดังนั้นก่อนการทำเทคโนโลยีเพื่อช่วยการเจริญพันธุ์ เช่น intracytoplasmic sperm injection (ICSI) ควรต้องมีการตรวจทาง genetics และมีการอธิบายผู่ป่วยให้เข้าใจ ถึงความเสี่ยงในการถ่ายทอดทางพันธุกรรม(22)

ภาวะทองแดง (cryptorchidism) คือการที่อัณฑะไม่เคลื่อนลงมาในถุงอัณฑะตามปกติตั้งแต่แรกเกิด สามารถเกิดข้างเดียวหรือสองข้างก็ได้ ซึ่งเป็นผลจากการขาด testosterone ตัวอย่างโรคในกลุ่มนี้ เช่น Kallmann syndrome, ภาวะandrogen resistance, ภาวะการสร้าง testosteroneบกพร่อง ภาวะนี้เกิดความผิดปกติต่อการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ของเพศชาย และเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งอัณฑะได้ (4) ความรุนแรงของโรคในกลุ่มนี้ ขึ้นอยู่กับระยะเวลาที่อัณฑะอยู่นอกถุง ยิ่งนานก็ยิ่งเพิ่มความเสี่ยงต่อเนื้องอกอัณฑะ และการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ที่แย่ลง(23) มีการศึกษา observational study หนึ่งพบว่าจากผู้ป่วยที่มีภาวะ oligozoospermia ทั้งหมด 3,847 คน พบผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งอัณฑะ 10คน (มีภาวะcryptorchidism 2คน) เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มประชากรทั่ไป พบว่ากลุ่มศึกษากมีความเสี่ยงในการเป็นมะเร็งอัณฑะมากกว่าถึง 18เท่า (standardized incidence ratio 18.3, 95% CI 18.0-18.8)(24) แต่อย่างไรก็ตามเนื่องจากปริมาณข้อมูลยังจำกัด จึงยังไม่มีข้อสรุปชัดเจนถึงแนวทางการตรวจหามะเร็งอัณฑะในผู้ป่วยกลุ่มนี้

เส้นเลือดขอดในถุงอัณฑะ (varicoceles) ก้อนที่เกิดจากการโป่งพองของหลอดเลือดดำpampiniform plexus ของ spermatic veins ในถุงอัณฑะ พบข้างซ้ายบ่อยกว่าข้างขวาประมาณ 10เท่า น่าจะเกิดจากที่ spermatic veins ข้างซ้ายที่ยาวกว่า และต้องไปเชื่อมต่อกับ renal veinข้างซ้าย ด้วยมุมประมาณ 90องศา ในขณะที่ข้างขวาต่อเข้า inferior vena cava โดยตรง พบว่าภาวะนี้พบในในผู้ป่วยมีบุตรยากในเพศชายประมาณ 30 เปอร์เซ็นต์ ในขณะที่พบได้ในคนปกติประมาณ 10-15 เปอร์เซ็นต์ (27) แต่อย่างไรก็ตามยังไม่ทราบสาเหตุที่ชัดเจนของภาวะเส้นเลือดขอดในถุงอัณฑะ ที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากในเพศชาย สันนิษฐานว่าอาจเกิดจากที่ภาวะนี้ทำให้อุณหภูมิภายในถุงอัณฑะสูงขึ้น การไหลเวียนโลหิตช้าลง ทำให้ขาดออกซิเจน และการระบายของเสียได้ช้า(4)

ภาวะดื้อต่อแอนโดรเจนไม่สมบูรณ์ (Incomplete AIS) มีหลายระดับความรุนแรง ตั้งแตเกือบเปนเพศหญิงสมบูรณ์ โดยอวัยวะสืบพันธุภายใน เป็นเพศชาย แตไม สมบรูณ์ จนถึงเกือบเปนเพศชายโดยสมบูรณ เนื่องจากดื้อต่อแอนโรเจนเพียงบางส่วน เช่น Reifenstein’s syndrome พบอวัยวะสืบพันธุ์กำกวม อัณฑะพัฒนาไม่เต็มที่ และพบภาวะมีบุตรยาก หรือในบางรายอาจปกติทั้งหมด ยกเว้นมีภาวะมีบุตรยากอย่างเดียว

Acquired disorders ภาวะที่เกิดจากอัณฑะมีความผิดปกติที่ได้รับมาในภายหลัง ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยาก โดยไม่จำเป็นต้องมี Leydig-cell dysfunction ร่วมด้วยก็ได้ เพราะฉะนั้นระดับ testosterone อาจอยู่ในเกณฑ์ปกติ

การติดเชื้อ(Infection) อัณฑะอักเสบ (orchitis) โดยเฉพาะจากโรคคางทูม (mumps) สามารถทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากในผู้ป่วยบางส่วนที่มีภาวะอัณฑะอักเสบร่วมด้วย เนื่องจากการทำลายของ germinal cell การภาวะการขาดเลือด และการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อ โดยส่วนมากแล้วภาวะอัณฑะอักเสบ จะเกิดในผู้ป่วยโรคคางทูมที่เป็นในวัยผู้ใหญ่มากกว่าเป็นในวัยเด็ก โดยพบประมาณ 15-25 เปอร์เซ็นต์ในผู้ป่วยวัยผู้ใหญ่ (25, 26) โรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์เช่น โรคหนองใน (gonorrhea and chlamydia infection) สามารถทำให้เกิดภาวะอัณฑะอักเสบได้ ในผู้ป่วย HIV-infectedพบว่าคุณภาพของน้ำเชื้อลดลง ส่วนโรควัณโรค(tuberculosis) และโรคเรื้อน(leprosy) สามารถทำให้เกิดการอุดตันของท่อนำอสุจิได้(epididymal obstruction)

ยา(drugs) มียาหลายกลุ่มที่ทำให้เกิดความผิดปกติต่อการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ของเพศชาย และการทำงานของ Leydig-cell เช่น alkylating drugs (cyclophosphamide and chlorambucil) Antiandrogens (flutamide, cyproterone,bicalutamide, spironolactone) ketoconazole, cimetidine และยากลุ่ม nanaboloc steroids

การได้รับรังสี(Radiation) ระดับรังสีสะสมเพียง 0.015 Gy (15 rads) สามารถกดการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ของเพศชายได้ชั่วคราว แต่ถ้ามากกว่า 6 Gy (600 rad) จะกดการสร้างได้ถาวร(28)

ปัจจัยจากสิ่งแวดล้อมต่างๆ สารพิษต่างสามารถทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากได้ เช่นยาฆ่าแมลง โลหะหนัก เช่น ตะกั่ว แคดเมียม ปรอท(29) การสูบบุหรี่ จากการศึกษาพบว่าในผู้ชายที่สูบบุหรี่จะมีปริมาณอสุจิลดลง(30) อุณหภูมิที่สูงเกินก็ทำให้การสร้างเซลล์สืบพันธุ์ของเพศชายบกพร่อง เช่นการอบซาวน่า การแช่น้ำร้อนนานๆ (31)ภาวะไข้สูงเป็นเวลานาน การใส่ชุดชั้นในรัดรูป หรือการนั่งทำงานอยู่กับที่เป็นเวลานาน อาจทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากได้เช่นกัน(32, 33)

โรคเรื้อรัง เช่น โรคไตเรื้อรัง ภาวะขาดสารอาหาร โรคตับแข็ง พบว่าในผู้ป่วยกลุ่มนี้จะมี gonadal failure ได้(4)

การทำเทคโนโลยีเพื่อช่วยการเจริญพันธุ์ โดยเฉพาะ intracytoplasmic sperm injection (ICSI) เป็นกระบวนการที่สามารถทำให้ผู้ป่วยมีบุตรยากในเพศชายที่เคยหมดหวังในอดีต สามารถมีบุตรได้ในปัจจุบัน อย่างไรก็ตามกลับทำให้ความบกพรื่องในการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ในฝ่ายชายอาจถ่ายทอดไปยังบุตรได้ และจากระบวนการนี้อาจทำให้เซลล์สืบพันธุ์ที่มีความผิดปกติสามารถผสมพันธุ์ได้สำเร็จ ทารกที่เกิดจากเทคโนโลยีนี้ มีความเสี่ยงที่จะพบ de novo sex chromosomal aberrations ได้มากขึ้นกว่าทารกจากการตั้งครรภ์โดยธรรมชาติประมาณสามเท่า(34, 35) เพราะฉะนั้นต้องมีการให้ข้อมูลและทำความเข้าใจตังแต่สาหตุของปัญหาการมีบุตรยาก กระบวนการรักษา ICSI และความเสี่ยงที่จะเกิดดังกล่าว แก่คู่สมรส เพื่อการตัดสินใจที่เหมาะสมต่อไป

ความผิดปกติต่อการขนส่งเซลล์สืบพันธุ์ของเพศชาย (Disorders of sperm transport)

ถึงแม้ว่าการสร้างเซลล์สืบพันธุ์จะปกติ แต่ถ้ามีการอุตันในส่วนของท่อนำอสุจิ ในตำแหน่งต่างๆแล้วก็สามารถทำให้เกิดภาวะการมีบุตรยากได้ แบ่งตามตำแหน่ง ดังนี้

epididymis พบว่าสัมพันธ์กับภาวะ asthenospermia โดยสาเหตุอสจเกิดจากการได้รับ estrogen ตั้งแต่อยู่ในครรภ์

vas deferens สาเหตุเกิดจาก ภาวะacquired เช่นเกิดจากโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์เช่น โรคหนองใน (gonorrhea and chlamydia infection) การทำหมันชาย(vasectomy) ถึงแม้ว่าจะสามารถแก้หมันได้ แต่ผลการรักษาไม่ค่อยดี เนื่องจากอาจทีภาวะภูมิคุ้มกันร่างการต่อตัวอสุจิ(36) หรือ ภาวะcongenital โดยในผู้ป่วยมีบุตรยากประมาณ 1-2 เปอร์เซ็นต์พบสาเหตุจากภาวะcongenital bilateral absence of the vas deferens (CBAVD) (37)ซึ่งสัมพันธ์กับการกลายพันธ์ของ CFTR gene และภาวะ renal agenesis ประมาณ 10-20 เปอร์เซ็นต์ จึงต้องส่งตรวจเพิ่มเติมด้วย

อวัยวะเพศชายไม่แข็งตัว(Ejaculatory dysfunction) เกิดจากอุบัติเหตุที่ทำให้เส้นประสาทบาดเจ็บ(spinl cord injury) หรือจากภาวะเบาหวานที่ทำให้ระบบประสาทควบคุมมีปัญหา

การประเมินผู้ป่วยมีบุตรยากในเพศชาย

แบ่งออกเป็นหัวข้อหลักๆดังนี้

• การซักประวิติ (History)
• การตรวจร่างกาย (Physical examination)
• การตรวจวิเคราะห์น้ำอสุจิ (Semen analysis)
• การตรวจทางพันธุกรรม (Genetic tests)
• การตรวจระดับฮอร์โมน (Endocrine testing)

การซักประวิติ (History) (4)

• ระยะเวลาตั้งแต่เริ่มมีบุตรยาก และประวัติที่เคยมีบุตรได้ปกติ
• ความถี่และปัญหาในการมีเพศสัมพันธ์
• การตรวจรักษาเรื่องภาวะมีบุตรยาก
• การพัฒนาการ และความเจ็บป่วยในวัยเด็ก
• ประวัติโรคประจำตัว การผ่าตัดที่เคยได้รับ โรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์
• อาชีพและสิ่งแวดล้อมการทำงาน การใช้สารเคมี ความร้อน
• ประวัติแพ้ยา การใช้ยาประจำตัว บุหรี่ สุรา และสารเสพย์ติด

การตรวจร่างกาย (Physical examination) (4)

• • องคชาติ และตำแหน่งทางเปิดของท่อปัสสาวะ
• • คลำและวัดขนาดของอัณฑะ
• • ลักษณะท่อท่อนำอสุจิทั้งสองข้าง (vasa and epididymides)
• • ตรวจหาเส้นเลือดขอดในถุงอัณฑะ (varicoceles)
• • ลักษณะการเปลี่ยนแปลงลักษณะทางเพศ รูปร่าง การกระจายของขน เต้านม
• • ตรวจทางทวารหนัก

การตรวจวิเคราะห์น้ำอสุจิ (Semen analysis)

เป็นการตรวจที่สำคัญ จำเป็นต้องทำเพื่อหาสาเหตุในผู้ป่วยมีบุตรยากในเพศชายทุกราย ในกรณีที่ผลตรวจผิดปกติ พิจารณาส่งตรวจอีกครั้งโดยต้องเว้นระยะเวลาอย่างน้อย 4เดือนขึ้นไป(38) การตรวจประกอบด้วยขั้นตอนดังต่อไปนี้

• วัดปริ มาณและค่า pH
• การตรวจหาสิ่งปลอมปน และการagglutination
• ประเมินความเข้มข้น การเคลื่อนที่ และรูปร่างของตัวอสุจิ (sperm concentration, motility, and morphology)
• ปริมาณเม็ดเลือดขาว
• ตรวจหาเซลล์สืบพันธุ์ ที่เจริญไม่เต็มวัย (immature germ cells)

การเก็บน้ำอสุจิที่ถูกต้อง(4)

ควรงดการมีเพศสัมพันธ์รวมหรือ หลั่งอสุจิอย่างน้อย 2-3 วัน แต่ไม่เกิน 7วัน เก็บโดยวิธีการช่วยตัวเอง (masturbation) เก็บใส่ภาชนะสะอาดโดยตรง ถ้าใช้ถุงยางอนามัยต้องใช้แบบเฉพาะที่ไม่มีสารฆ่าอสุจิ (silastic condom) ไม่แนะนำวิธีเก็บหลังร่วมเพศ เนื่องจากจะเสีส่วนต้นของน้ำอสุจิ ซึ่งมีความเข้มข้นของตัวอสุจิสูงสุดไป แนะนำให้เก็บภายในห้องที่จัดไว้ในโรงพยาบาล ถ้าไม่สามารถเก็บได้ สามารถเก็บที่บ้าน แล้วรีบนำส่งโรงพยาบาลภายใน 1 ชั่วโมง เก็บไว้ในอุณหภูมิห้อง

ตารางแสดงค่าอ้งอิงต่ำสุดของการตรวจน้ำอสุจิ(39, 40) Lower reference limits (5th centiles and their 95% CIs) for semen characteristics

ปริมาณน้ำอสุจิ และค่าpH(Semen volume&pH) ปริมาตรไม่น้อยกว่า 1.5ml ค่า pH ตั้งแต่ 7.2 เป็นการบอกความสมดุลระหว่าง สารที่เป็นกรดจากต่อมลูกหมาก และสารที่เป็นด่างจาก seminal vesicle ถ้า pH น้อยกว่า 7 หรือปริมาตรน้อยกว่าปกติ บ่งบอกถึงภาวะอุดตันของ ejaculatory duct, absence of vas deferens, retrograde ejaculation, incomplete collection ในกรณีที่ปริมาณมากกว่า 5 ml จะบอกถึงการอักเสบภายใน(40)

ความเข้มข้นของน้ำอสุจิ (sperm concentration) ความเข้มข้นต้องไม่น้อยกว่า 15 ล้าน/mL โดยนับแต่ตัวที่ปกติเท่านั้น ประมาณ 15-20 เปอร์เซ็นต์ในผู้ป่วยมีบุตรยากพบภาวะไม่มีตัวอสุจิ (azoospermia) และประมาณ 10 เปอร์เซ็นต์พบว่าความเข้มข้นน้อยกว่า1 ล้าน/mL(40)

การเคลื่อนที่ของอสุจิ และจำนวนตัวที่มีชีวิต (Sperm motility&viability) ต้องมีตัวที่เคลื่อนที่ไปข้างหน้าโดยไม่สนใจความเร็วไม่น้อยกว่า 32เปอร์เซ็นต์ จากทั่งหมด และจำนวนตัวที่มีชีวิตไม่น้อยกว่า 58เปอร์เซ็นต์ พบว่าถ้าเม็ดเลือดขาวจำนวนมากจะทำให้การเคลื่อนที่ของตัวอสุจิลดลงจาก oxidative stress จำนวนตัวอสุจิที่ไม่มีชีวิตมากกว่าปกติ บอกถึงพยาธิภาพของ epidermis(40)

รูปร่างของตัวอสุจิ (sperm morphology) ต้องมีลักษณะปกติตั้งแต่ 4เปอร์เซ็นต์ขึ้นไป โดยอ้างอิงตาม Tygerberg criteria อย่างเคร่งครัด โดยตั้งดูตั้งแต่ หัว ส่วนลำตัว และหาง ถ้ามีความผิดปกติเพียงเล็กน้อยก็ไม่นับ(40)

เซลล์อื่นนอกจากตัวอสุจิ (Nonsperm cells) หมายถึงเม็ดเลือดขาว และเซลล์สืบพันธุ์ ที่เจริญไม่เต็มวัย (immature germ cells) ปริมาณเม็ดเลือดขาวจะบอกถึงภาวะอักเสบ โดยปกติควรน้อยกว่า 1ล้าน/mL และเซลล์สืบพันธุ์ ที่เจริญไม่เต็มวัย บ่งบอกถึงการถูกทำลายของอัณฑะ (40)

การตรวจพิเศษอื่นๆ นอกเหนือกว่าการตรวจแบบปกติ

Sperm autoantibodies พบว่ามีความสัมพันธ์กับการมีบุตรยาก จะทำในกรณีที่มีประวัติ อุบัติเหตุบริเวณอัณฑะ เคยทำหมันชาย ติดเชื้อที่บริเวณอัณฑะ ไม่จำเป็นต้องทำในกรณีที่จะใช้วิธี ICSI อยู่แล้ว (3) และวิธีอื่นๆที่ปัจจุบันไม่นิยมทำเนื่องจากความน่าเชื่อถือน้อย เช่น ตรวจหาสารประกอบน้ำเชื้อ(semen biochemistry) เช่น ฟรุกโตส, เพาะเชื้อน้ำอสุจิ ในรายที่ติดเชื้อ (semen culture), ประเมินจำนานตัวอสุจิที่มูกปากช่องคลอด หลังการมีเพศสัมพันธ์ (sperm-cervical mucus interaction) เป็นต้น

การตรวจทางพันธุกรรม (Genetic tests)

ดังที่กล่าวไปแล้วข้างการทำเทคโนโลยีเพื่อช่วยการเจริญพันธุ์ โดยเฉพาะ intracytoplasmic sperm injection (ICSI) เป็นกระบวนการที่สามารถทำให้ผู้ป่วยที่มีภาวะ oligozoospermiaและ azoospermia สามารถมีบุตรได้ในปัจจุบัน อย่างไรก็ตามกลับทำให้ความบกพรื่องในการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ในฝ่ายชายอาจถ่ายทอดไปยังบุตรได้ และจากระบวนการนี้อาจเพิ่มความเสี่ยงการถ่ายทอดความผิดปกติทางพันธุกรรม เช่น ยีนcystic fibrosis conductance regulator (CFTR)ที่ทำให้เกิดภาวะ CBAVD ความผิดปกติของ somatic หรือsex chromosomeเช่น Klinefelter syndrome และตรวจหา microdeletions ของY chromosome(4) แนะนำให้ตรวจ Karyotyping ในผู้ป่วยที่มี อสุจิน้อยกว่า 5 ล้าน/mL (severe oligozoospermia) หรือไม่มีตัวอสุจิ (azoospermia) โดยไม่ได้เกิดจากการอุดตันของท่อนำอสุจิก่อนการทำ ICSI หรือ IVF(41)

ข้อแนะนำในกลุ่มโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม(39)

Guidelines on Male Infertility European Association of Urology 2013

การตรวจระดับฮอร์โมน (Endocrine testing)

การตรวจวัดระดับ testosterone, luteinizing hormone (LH), and follicle-stimulating hormone (FSH),เพื่อหาสาเหตุที่เกี่ยวของกับ hypothalamic-pituitary-testicular axis

ข้อบ่งชี้ในการตรวจคือผู้ป่วยที่ มีผลการตรวจวิเคราะห์น้ำอสุจิ (Semen analysis) ผิดปกติ มีความผิดปกติในการมีเพศสัมพันธ์(sexual dysfunction) อวัยวะเพศไม่แข็งตัว ไม่มีความต้องการทางเพศ(41) เบื้องต้นส่วนใหญ่ตรวจวัดระดับ testosterone, FSH ก่อน ในกรณีที่ testosterone <300 ng/dL จะพิจารณาส่งตรวจซ้ำอีกครับรวมถึงส่ง LH,Prolactin เพิ่มเติมด้วย ในกรณีที่พบ ภาวะ hypogonadotropic hypogonadism โดยมีภาวะ hyperprolactinemia ร่วมด้วยหรือไม่ก็ตาม อาจพิจารณาส่ง Brain MRI เพื่อหาเนื้องอกบริเวณต่อมใต้สมอง(4)

การตรวจทางระบบปัสสาวะ

ในผู้ป่วยที่รวจพบขนาดอัณฑะปกติ ระดับฮอร์โมนปกติ แต่ไม่พบตัวอสุจิ อาจพิจารณาตรวจหาการอุดตันของท่อนำอสุจิเพิ่มเติม โดยการส่งตรวจ transrectal ultrasound โดยสามารถวินิจฉัยได้ถ้าพบ seminal vesicles ขยาย(42, 43)

การรักษาภาวะการมีบุตรยากในเพศชาย

การรักษาในกลุ่มที่ไม่มีภาวะ azoospermia

ยา (drugs) การใช้ยารักษาตามสาเหตุของโรคมักจะได้ผล คือ โรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ ภาวะไทรอยด์ผิดปกติ การใช้ FSH พบว่าช่วยเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์ ส่วน comiphne citrate ช่วยกระตุ้นการหลั่งganodatropin มีประโชน์ไม่ชัดเจน แต่ไม่แนะนำให้ใช้ testosterone ในการรักษาภาวะมีบุตรยาก เรื่องจากจะยิ่งลดการสร้างเซลล์สืบพันธ์ (3) (9) การใช้ยากลุ่ม corticosteroid ในผู้ป่วยที่พบภาวะ Sperm autoimmunity จากการศึฏษาการใช้ยา prednisolone ในระดับสูง 40 to 80 mg/day เป็นระยะเวลาประมาณ 6 เดือนพบว่าได้ผลดีกว่ายาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ(44) แต่เนื่องจากมีผลข้างเคียงจากยาค่อนข้างมากการรักษาโดยใช้เทคโนโลยีเพื่อช่วยการเจริญพันธุ์ จึงเป็นที่นิยมกว่า

อาหารเสริม เช่น glutathione carnitine หรือวิตามินอี ไม่พบว่ามีประโยชน์ในการรักษา แต่การได้รับ zinc folate พยว่าช่วยเพิ่มปริมาณ และคุณภาพของตัวอสุจิ(3)

การรักษาภาวะ varicocele

การรักษามีหลายวิธี ขึ้นอยู่กับความเชี่ยวชาญของแพทย์ ส่วนใหญ่พบว่าการรักษาไม่ช่วยเพิ่มอัตราการมีบุตร วิธีการรักษาแบ่งออกเป็นการทำหัตรถการผ่าตัดขนาดเล็ก การส่องกล้อง และการผ่าตัดเปิดแบบดั้งเดิม การรักษาควรทำเฉพาะรายที่มีอาการ มีผลตรวจน้ำเชื้อผิดปกติ และพบภาวะมีบุตรยาก ร่วมด้วยเท่านั้นภาวะแทรกซ้อนและอัตราการเป็นซ้ำดังแสดงในตาราง(9)

Guidelines on Male Infertility European Association of Urology 2013

Guidelines on Male Infertility European Association of Urology 2013

การผสมเทียม (artificial Insemination)

เป็นวิธีการรักษาในภาวะมีบุตรยากในเพศชายที่ไม่ทราบสาเหตุ โดยนิยมใช้ร่วมกับวิธีการกระตุ้นไข่(superovulation) โดยการฉีดน้ำเชื้อที่ผ่านกระบวนการเข้าไปภายในอวัยวะเพศหญิง ให้อสุจิกับไข่ ปฏิสนธิกันเอง โดยไม่ผ่านการมีเพศสัมพันธ์ มีหลายวิธีที่นิยมมากที่สุดในปัจจุบัน คือการฟฉีดน้ำเชื้อเข้าสู่โพรงมดลูก (intrauterine insemination) (3)

เทคโนโลยีเพื่อช่วยการเจริญพันธุ์(Assisted reproductive techniques)

การฉีดน้ำเชื้อเข้าสู่โพรงมดลูก (intrauterine insemination) เป็นวิธีที่ได้รับความนิยมมากที่สุดในการผสมเทียม โดยการนำน้ำอสุจิที่ผ่านการล้าง ทำให้เข้มข้นขึ้น แล้วฉีดผ่านท่อที่สอดผ่านปากมดลูกเข้าในโพรงมดลูกประมาณ 0.2-0.3ml โดยปริมาณตัวอสุจิที่เคลื่อนที่ได้อย่างน้อยประมาณ 5-10ล้านตัว โดยผลการตั้งครรภ์ประมาณ 10.5%/รอบ และประมาณ38% หลังทำไป4-6รอบ(3) การฉีดน้ำเชื้อสองครั้งต่อหนึ่งรอบไม่พบว่ามีประโยชน์(45)

การปฏิสนธิภายนอกร่างกายหรือการทำเด็กหลอดแก้ว(In vitro fertilization) โดยเริ่มจาการใช้ยากระตุ้นไข่ แล้วเก็บไข่ออกมา เพื่อปฏิสนธิภายนอก หลังจากนั้นนำตัวอ่อนย้ายกลับเข้าไปภายในโพรงมดลูก ปัจจุบันผลการรักษาดีขึ้นมาก และสามารถนำไปช้รักษาภาวะมีบุตรยากได้จากหลายสาเหตุทั้งจากฝ่ายชาย ฝ่ายหญิงหรือ กรณีไม่ทราบสาเหตุ แต่ข้อเสีบคือค่าใช้จ่ายสูง และมีอัตราทารกแฝดสูงขึ้นกว่าปกติ

การทำอิกซี่ (ICSI Intracytoplasmic sperm injection) เป็นการฉีดตัวอสุจิเข้าไปในไข่โดยตรง เพื่อตัดปัญหาเรื่องความผิดปกติของตัวอสุจิ ทั้งการเคลื่อนที่ และกระบวนการต่างๆของตัวอสุจิก่อนปฏิสนธิ โดยนิยมทำในกรณีที่มีตัวอสุจิที่สามารถเคลื่อนที่ได้น้อยกว่า 2ล้านตัว หรือน้อยกว่า 5เปอร์เซ็นต์ หรือในกรณีที่ต้องใช้หัตถการในการช่วยเก็บตัวอสุจิ เคยทำวิธีอื่นแล้วล้มเหลว หรือต้องการตรวจความผิดปกติทางพันธุกรรมก่อนฝังตัว(3)

แต่เนื่องจากกระบวนการทำมีความเสี่ยงที่จะทำให้ไข่เสียหายหาย และโดยกระบวนการสามารถทำให้ตัวอสุจิที่มีความผิดปกติสามารถปฏิสนธิได้ จึงทำให้มีความเสี่ยงต่อความผิดปกติตั้งแต่แรกเกิดได้ (congenital anormaly) ประมาณ 4.2เปอร์เซ็นต์ มากกว่าการทำ IVF แบบปกติประมาณ 2-3เปอร์เซ็นต์(46) จึงต้องมีการอธิบายให้ผู้ป่วยเข้าใจถึงความเสี่ยงก่อนเสมอ

การรักษาในกลุ่มที่มีภาวะ azoospermia จะแบ่งออกตามตำแหน่งของสาเหตุ ดังนี้

• Pre-testicular azoospermia ในกลุ่มนี้สาเหตุเกิดจากการขาดฮอร์โมน gonadotropins การรักษาจึงเป็นการให้ฮอร์โมนทดแทน เช่น gonadotropins, pulsatile GnRH, HCG โดยการพยากรณ์ของโรคที่ดีในผู้ป่วยที่ขาดฮอร์โมน gonadotropins ภายหลังโตเต็มที่แล้ว และมีปริมาตรของอัณฑะมากกว่า 8 ml(47)
• Testicular azoospermia ในผู้ป่วยกลุ่มนี้มักมีอัณฑะฝ่อจากสาเหตุต่างๆดังที่กล่าวไปแล้ว ในรายที่ตรวจพบว่าระดับฮอร์โมนปกติทั้งหมด การตรวจชิ้นเนื้อจากอัณฑะเพื่อประเมินอสุจิ หากยังพอมีบ้าง อาจเก็บอสุจิเพื่อใช้วิธีการICSI ต่อไป แต่โดยส่วนมากผู้ป่วยในกลุ่มนี้จะไม่พบตัวอสุจิ วิธีที่ได้ผลดีคือการใช้ donor sperm พบว่าในผู้ป่วยกลุ่มนี้มักมีโครโมโซมผิดปกติได้มากกว่าปกติ เช่น Klinefelter syndrome, Y chromosome deletion ซึ่งสามารถถ่ายทอดไปสู่ลูกชายได้ จึงต้องมีการอธิบายให้ผู้ป่วยเข้าใจถึงความเสี่ยงก่อนเสมอ(3)
• Post-testicular azoospermia สาเหตุมักเกิดจากการพยาธิสภาพของการนำส่งอสุจิ

การต่อหมันชาย (vasovasostomy or vasoepididymostomy) เป็นวิธีเดียวกับการรักษา การอุดตันที่บริเวณ epididymis โอกาสต่อสำเร็จสูง และเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์ได้มากขึ้นถึง 80 เปอร์เซ็นต์ ภายในสองปี แต่โอกาสตั้งครรภ์จะลดลงในกรณีที่เว้นระยะหลังจากการทำหมันนานขึ้น พบว่าหลังผ่าตัดมีโอกาสอุดตันซ้ำได้ ประมาณ 3-21เปอร์เซ็นต์ และโอกาสสำเร็จในการซ่อมและโอกาสตั้งครรภ์จะลดลง ในกรณีที่เป็นซ้ำเร็วกว่า 6เดือนพิจารณาการทำ ICSI(48)

การทำหัตถการในการเก็บอสุจิ (Sperm retrieval techniques)

พิจารณทำในผู้ป่วยที่มีภาวะ azoospermia จากการอุดตันขอท่อนำอสุจิ หลังจากขั้นตอนการเก็บอสุจิ ก็จะนำอสุจิไปทำ ICSI ต่อไป มีวิธีการทำหลายแบบ ดังนี้

• Microsurgical epididymal sperm aspiration (MESA) การผ่าตัดเข้าไปหาท่อพักน้ำเชื้อส่วน epididymis แล้วจึงใช้เข็มแทงเข้าไป และดูดตัวอสุจิออกมาภายใต้กล้องส่องขยาย
• Percutaneous Epididymal Sperm Aspiration (PESA) การใช้เข็มเจาะผ่านผิวหนังบริเวณอัณฑะไปยังท่อพักน้ำเชื้อส่วน epididymis เพื่อดูดตัวอสุจิออกมา
• Percutaneous testicular sperm fine-needle Aspiration (TESA) การใช้เข็มเจาะผ่านผิวหนังบริเวณอัณฑะเข้าไปในลูกอัณฑะ เพื่อดูดตัวอสุจิออกมา
• Testicular sperm extraction (TESE) การตัดชิ้นเนื้อจากอัณฑะมา ผ่านกระบวนการเพื่อแยกตัวอสุจิออกจาก seminiferous tubules

การผสมเทียมโดยใช้อสุจิบริจาค (artificial Insemination with donor sperm)

เป็นทางเลือกในกรณีที่ใช้เทคโนโลยีเพื่อช่วยการเจริญพันธุ์ (Assisted reproductive techniques) ไม่สำเร็จ ในคู่สมรสที่สาเหตูการมีบุตรยากไม่ได้เกิดจากฝ่ายหญิง พบว่ามีโอกาสสำเร็จค่อนข้างสูง ประมาณ 90เปอร์เซ็นต์ภายใน12 รอบในการผสมเทียม (3)

Guidelines on Male Infertility European Association of Urology 2013

เอกสารอ้างอิง

1. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss. Fertility and sterility. 2008;90(5 Suppl):S60. Epub 2008/11/26.
2. Guttmacher AF. Factors affecting normal expectancy of conception. Journal of the American Medical Association. 1956;161(9):855-60. Epub 1956/06/30.
3. Berek JS, Novak E. Berek & Novak’s gynecology. 15th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins; 2012. xix, 1539 p. p.
4. Fritz MA, Speroff L. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 8th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins; 2011. x, 1439 p. p.
5. de Kretser DM. Male infertility. Lancet. 1997;349(9054):787-90. Epub 1997/03/15.
6. Swan SH. Semen quality in fertile US men in relation to geographical area and pesticide exposure. International journal of andrology. 2006;29(1):62-8; discussion 105-8. Epub 2006/02/10.
7. Contraceptive efficacy of testosterone-induced azoospermia in normal men. World Health Organization Task Force on methods for the regulation of male fertility. Lancet. 1990;336(8721):955-9. Epub 1990/10/20.
8. Slama R, Kold-Jensen T, Scheike T, Ducot B, Spira A, Keiding N. How would a decline in sperm concentration over time influence the probability of pregnancy? Epidemiology. 2004;15(4):458-65. Epub 2004/07/03.
9. Andrology. In: Nieschlag E BHaNSe. Male reproductive health and dysfunction. 3rd ed. Berlin: Springer Verlag; 2010.
10. Spratt DI, Carr DB, Merriam GR, Scully RE, Rao PN, Crowley WF, Jr. The spectrum of abnormal patterns of gonadotropin-releasing hormone secretion in men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: clinical and laboratory correlations. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1987;64(2):283-91. Epub 1987/02/01.
11. Castro-Magana M, Bronsther B, Angulo MA. Genetic forms of male hypogonadism. Urology. 1990;35(3):195-204. Epub 1990/03/01.
12. Freeman DA. Steroid hormone-producing tumors of the adrenal, ovary, and testes. Endocrinology and metabolism clinics of North America. 1991;20(4):751-66. Epub 1991/12/01.
13. Contraceptive efficacy of testosterone-induced azoospermia and oligozoospermia in normal men. Fertility and sterility. 1996;65(4):821-9. Epub 1996/04/01.
14. Schurmeyer T, Knuth UA, Belkien L, Nieschlag E. Reversible azoospermia induced by the anabolic steroid 19-nortestosterone. Lancet. 1984;1(8374):417-20. Epub 1984/02/25.
15. MacAdams MR, White RH, Chipps BE. Reduction of serum testosterone levels during chronic glucocorticoid therapy. Annals of internal medicine. 1986;104(5):648-51. Epub 1986/05/01.
16. Allen NE, Appleby PN, Davey GK, Key TJ. Lifestyle and nutritional determinants of bioavailable androgens and related hormones in British men. Cancer causes & control : CCC. 2002;13(4):353-63. Epub 2002/06/21.
17. Gapstur SM, Gann PH, Kopp P, Colangelo L, Longcope C, Liu K. Serum androgen concentrations in young men: a longitudinal analysis of associations with age, obesity, and race. The CARDIA male hormone study. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2002;11(10 Pt 1):1041-7. Epub 2002/10/12.
18. Sethi JK, Vidal-Puig AJ. Thematic review series: adipocyte biology. Adipose tissue function and plasticity orchestrate nutritional adaptation. Journal of lipid research. 2007;48(6):1253-62. Epub 2007/03/22.
19. Tsai EC, Matsumoto AM, Fujimoto WY, Boyko EJ. Association of bioavailable, free, and total testosterone with insulin resistance: influence of sex hormone-binding globulin and body fat. Diabetes care. 2004;27(4):861-8. Epub 2004/03/30.
20. Hammoud AO, Gibson M, Peterson CM, Hamilton BD, Carrell DT. Obesity and male reproductive potential. Journal of andrology. 2006;27(5):619-26. Epub 2006/06/06.
21. Ferlin A, Arredi B, Speltra E, Cazzadore C, Selice R, Garolla A, et al. Molecular and clinical characterization of Y chromosome microdeletions in infertile men: a 10-year experience in Italy. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2007;92(3):762-70. Epub 2007/01/11.
22. McLachlan RI, Aitken RJ, Cram D, Krausz C, O’Bryan M. Need for standardization and confirmation of STS deletions on the Y chromosome. Fertility and sterility. 2008;90(2):463-4; author reply 4. Epub 2008/07/04.
23. Lee PA, Coughlin MT, Bellinger MF. Inhibin B: comparison with indexes of fertility among formerly cryptorchid and control men. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2001;86(6):2576-84. Epub 2001/06/09.
24. Raman JD, Nobert CF, Goldstein M. Increased incidence of testicular cancer in men presenting with infertility and abnormal semen analysis. The Journal of urology. 2005;174(5):1819-22; discussion 22. Epub 2005/10/12.
25. Beard CM, Benson RC, Jr., Kelalis PP, Elveback LR, Kurland LT. The incidence and outcome of mumps orchitis in Rochester, Minnesota, 1935 to 1974. Mayo Clinic proceedings Mayo Clinic. 1977;52(1):3-7. Epub 1977/01/01.
26. Adamopoulos DA, Lawrence DM, Vassilopoulos P, Contoyiannis PA, Swyer GI. Pituitary-testicular interrelationships in mumps orchitis and other viral infections. British medical journal. 1978;1(6121):1177-80. Epub 1978/05/06.
27. Pryor JL, Howards SS. Varicocele. The Urologic clinics of North America. 1987;14(3):499-513. Epub 1987/08/01.
28. Rowley MJ, Leach DR, Warner GA, Heller CG. Effect of graded doses of ionizing radiation on the human testis. Radiation research. 1974;59(3):665-78. Epub 1974/09/01.
29. Schrag SD, Dixon RL. Occupational exposures associated with male reproductive dysfunction. Annual review of pharmacology and toxicology. 1985;25:567-92. Epub 1985/01/01.
30. Vine MF, Margolin BH, Morrison HI, Hulka BS. Cigarette smoking and sperm density: a meta-analysis. Fertility and sterility. 1994;61(1):35-43. Epub 1994/01/01.
31. Kandeel FR, Swerdloff RS. Role of temperature in regulation of spermatogenesis and the use of heating as a method for contraception. Fertility and sterility. 1988;49(1):1-23. Epub 1988/01/01.
32. Wong WY, Zielhuis GA, Thomas CM, Merkus HM, Steegers-Theunissen RP. New evidence of the influence of exogenous and endogenous factors on sperm count in man. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. 2003;110(1):49-54. Epub 2003/08/23.
33. Thonneau P, Ducot B, Bujan L, Mieusset R, Spira A. Effect of male occupational heat exposure on time to pregnancy. International journal of andrology. 1997;20(5):274-8. Epub 2005/09/01.
34. Van Steirteghem A, Bonduelle M, Devroey P, Liebaers I. Follow-up of children born after ICSI. Human reproduction update. 2002;8(2):111-6. Epub 2002/07/09.
35. Davies MJ, Moore VM, Willson KJ, Van Essen P, Priest K, Scott H, et al. Reproductive technologies and the risk of birth defects. The New England journal of medicine. 2012;366(19):1803-13. Epub 2012/05/09.
36. Belker AM, Thomas AJ, Jr., Fuchs EF, Konnak JW, Sharlip ID. Results of 1,469 microsurgical vasectomy reversals by the Vasovasostomy Study Group. The Journal of urology. 1991;145(3):505-11. Epub 1991/03/11.
37. Patrizio P, Asch RH, Handelin B, Silber SJ. Aetiology of congenital absence of vas deferens: genetic study of three generations. Hum Reprod. 1993;8(2):215-20. Epub 1993/02/01.
38. Filicori M, Cognigni GE, Taraborrelli S, Spettoli D, Ciampaglia W, de Fatis CT, et al. Luteinizing hormone activity supplementation enhances follicle-stimulating hormone efficacy and improves ovulation induction outcome. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1999;84(8):2659-63. Epub 1999/08/12.
39. Jungwirth A, Giwercman A, Tournaye H, Diemer T, Kopa Z, Dohle G, et al. European Association of Urology guidelines on Male Infertility: the 2012 update. European urology. 2012;62(2):324-32. Epub 2012/05/18.
40. Lu JC, Huang YF, Lu NQ. [WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen: its applicability to andrology laboratories in China]. Zhonghua nan ke xue = National journal of andrology. 2010;16(10):867-71. Epub 2011/01/20.
41. Sharlip ID, Jarow JP, Belker AM, Lipshultz LI, Sigman M, Thomas AJ, et al. Best practice policies for male infertility. Fertility and sterility. 2002;77(5):873-82. Epub 2002/05/16.
42. Meacham RB, Hellerstein DK, Lipshultz LI. Evaluation and treatment of ejaculatory duct obstruction in the infertile male. Fertility and sterility. 1993;59(2):393-7. Epub 1993/02/01.
43. Jarow JP. Transrectal ultrasonography in the diagnosis and management of ejaculatory duct obstruction. Journal of andrology. 1996;17(5):467-72. Epub 1996/09/01.
44. Hendry WF, Hughes L, Scammell G, Pryor JP, Hargreave TB. Comparison of prednisolone and placebo in subfertile men with antibodies to spermatozoa. Lancet. 1990;335(8681):85-8. Epub 1990/01/13.
45. Boomsma CM, Heineman MJ, Cohlen BJ, Farquhar C. Semen preparation techniques for intrauterine insemination. The Cochrane database of systematic reviews. 2004(3):CD004507. Epub 2004/07/22.
46. Genetic considerations related to intracytoplasmic sperm injection (ICSI). Fertility and sterility. 2008;90(5 Suppl):S182-4. Epub 2008/11/26.
47. Bhasin S. Approach to the infertile man. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2007;92(6):1995-2004. Epub 2007/06/08.
48. Vasectomy reversal. Fertility and sterility. 2008;90(5 Suppl):S78-82. Epub 2008/11/26.

การตั้งครรภ์เกินกำหนด (Postterm pregnancy)

จัดทำโดย พ.ญ. อรพิน จิตคุณธรรมกุล
อาจารย์ที่ปรึกษา พ.ญ. สุชยา ลือวรรณ

นิยาม (Definition)

การตั้งครรภ์เกินกำหนด (Postterm pregnancy, Prolonged pregnancy) หมายถึง การตั้งครรภ์ที่มีอายุครรภ์ 42 สัปดาห์เต็ม (294 วัน) หรือมากกว่า โดยเริ่มนับจากวันแรกของประจำเดือนครั้งสุดท้าย (Last menstrual period : LMP) [1]

การกำหนดอายุครรภ์

การประเมินอายุครรภ์ที่ถูกต้องและแม่นยำ ถือเป็นสิ่งสำคัญในการวางแผนดูแลสตรีตั้งครรภ์เกินกำหนด จากนิยามอายุครรภ์จะนับจากวันแรกของประจำเดือนครั้งสุดท้าย (LMP) ซึ่งจะตามหลังการตกไข่ประมาณ 2 สัปดาห์ [2] บางครั้งปัญหาการคำนวณอายุครรภ์ผิดพลาดเกิดขึ้นมาจากการจำประจำเดือนครั้งสุดท้ายผิดพลาด หรือการตกไข่ช้ากว่าปกติ ดังนั้นอายุครรภ์ที่แน่นอนจึงต้องนับจากวันที่ตกไข่ หรือวันที่ปฏิสนธิเท่านั้น แต่ในปัจจุบันยังไม่มีข้อมูลประวัติ หรือวิธีการตรวจที่บ่งบอกอายุครรภ์ที่แน่นอนได้ จึงต้องอาศัยข้อมูลหลายอย่างประกอบกัน ได้แก่ ประวัติวันแรกของประจำเดือนครั้งสุดท้าย (LMP) การตรวจภายในเพื่อประเมินขนาดมดลูกในไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ การได้ยินเสียงหัวใจทารกเต้นเป็นครั้งแรก [3, 4] ข้อมูลดังกล่าวสามารถคำนวณอายุครรภ์คลาดเคลื่อนได้ 2 สัปดาห์หรือมากกว่า [4] นอกจากนี้จากหลายการศึกษาพบว่าการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง (Ultrasound) เพื่อประเมินอายุครรภ์ในไตรมาสแรก และไตรมาสที่สองของการตั้งครรภ์ ก็มีความคลาดเคลื่อนได้ตั้งแต่ 3 – 10 วัน แต่สามารถระบุอายุครรภ์ได้แม่นยำมากกว่าจากประจำเดือนครั้งสุดท้าย [5-9] ดังนั้นจากข้อมูลทั้งหมดประกอบกันจะเป็นตัวกำหนดอายุครรภ์ และให้การดูแลรักษาครรภ์เกินกำหนดได้อย่างเหมาะสม

อุบัติการณ์ (Incidence)

การตั้งครรภ์เกินกำหนดพบประมาณร้อยละ 4 – 19 ของการตั้งครรภ์ [10]

พยาธิสรีรวิทยา (Pathophysiology)

สาเหตุ

สาเหตุของการตั้งครรภ์เกินกำหนดยังไม่ทราบแน่ชัด แต่อาจเกิดจากความผิดปกติของทารกในครรภ์ เช่น Anencephaly ต่อมใต้สมองผิดปกติ ต่อมหมวกไตฝ่อ และการขาดฮอร์โมน Placental sulfatase deficiency [11, 12] ทำให้สร้างฮอร์โมนเอสโตรเจนน้อยลง จึงไม่มีอาการเจ็บครรภ์รวมถึงปากมดลูกไม่พร้อมที่จะนำไปสู่กระบวนการคลอด

ปัจจัยที่มีผลทำให้เกิดการตั้งครรภ์เกินกำหนด (Risk factors) [13-15]

1. ดัชนีมวลกายก่อนตั้งครรภ์ (Prepregnancy body mass index : BMI) ≥ 25 kg/m2
2. ครรภ์แรก (Nulliparity) พบได้มากกว่าครรภ์หลัง
3. มีประวัติเคยตั้งครรภ์เกินกำหนดมาก่อน

Postmaturity syndrome

จากรายงานของ Clifford [16] ได้อธิบายลักษณะทารกที่คลอดจากครรภ์เกินกำหนด (Postmature, Postmaturity syndrome) ดังนี้ ผิวหนังแห้งแตก เหี่ยวย่น และหลุดลอก เนื่องจากสูญเสียไขมันใต้ผิวหนัง มีขี้เทาเคลือบติดตามตัว รูปร่างผอม มีลักษณะขาดสารอาหาร แต่ตื่นตัว (alert) หน้าตาดูแก่กว่าเด็กทั่วไป และเล็บยาว ดังรูปภาพที่ 1 – 4 แต่ลักษณะดังกล่าวพบแค่ร้อยละ 10 – 20 ของทารกที่อายุครรภ์เกินกำหนด แต่ภาวะน้ำคร่ำน้อย (Oligohydramnios) ตรวจพบได้สูงถึงร้อยละ 88 ของทารกที่มีลักษณะ postmature ทั้งหมด [17] ซึ่งอาจพบร่วมกับภาวะทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ เนื่องจากปัญหารกเสื่อมสภาพ (Uteroplacental insufficiency) ทำให้ทารกมีขนาดเล็กกว่าอายุครรภ์ (Small-for-gestational-age : SGA) [18]

รูปที่ 1-4 ลักษณะของทารกที่คลอดจากครรภ์เกินกำหนด

รกเสื่อมสภาพ (Placental dysfunction)

จากการศึกษาของ Smith และ Baker ในปี ค.ศ. 1999 พบว่าตั้งแต่อายุครรภ์ 41 สัปดาห์ขึ้นไปจะมีการตายของเซลล์รก (Placental apoptosis) มากขึ้น [19] และจากการศึกษาของ Jazayeri และคณะ ในปี 1998 ได้ทำการศึกษาระดับ Erythropoietin ในเลือดจากสายสะดือของทารกที่คลอดระหว่างอายุครรภ์ 37 – 43 สัปดาห์ พบว่าทารกที่คลอดหลังอายุครรภ์ 41 สัปดาห์มีระดับของ Erythropoietin สูงขึ้น แสดงถึงภาวะออกซิเจนในเลือดต่ำ ซึ่งน่าจะเกิดจากการที่รกเสื่อมสภาพ [20]

ทารกอยู่ในภาวะคับขัน (Fetal distress) และน้ำคร่ำน้อย (Oligohydramnios)

ภาวะน้ำคร่ำน้อย (Oligohydramnios) เป็นปัจจัยส่งเสริมทำให้สายสะดือถูกกด (Cord compression) และทารกอยู่ในภาวะคับขัน (Fetal distress) [21] ซึ่งจะแสดงให้เห็นได้จากการตรวจติดตามด้วย Electronic monitoring จะพบว่ามีรูปแบบของ prolong fetal heart rate deceleration หรือ variable deceleration ดังรูปภาพที่ 5 และ 6 แต่ถ้าเป็น Late deceleration จะพบในภาวะรกเสื่อมสภาพ

รูปภาพที่ 5 Prolonged deceleration [21]

รูปภาพที่ 6 Severe variable deceleration [21]

รูปภาพที่ 7 เปรียบเทียบปริมาณน้ำคร่ำในแต่ละอายุครรภ์ [22]

ในการตั้งครรภ์ปกติปริมาณน้ำคร่ำจะลดลงหลังจากอายุครรภ์ 38 สัปดาห์ ดังรูปภาพที่ 7 ในรายที่ทารกถ่ายขี้เทาในครรภ์ ปัญหาน้ำคร่ำน้อย (Oligohydramnios) จะเสริมให้ขี้เทาที่ปนในน้ำคร่ำมีความเข้มข้นมากขึ้น ทำให้เกิดปัญหาการสำลักขี้เทา (Meconium aspiration syndrome) หลังคลอดตามมาได้ สาเหตุของภาวะน้ำคร่ำน้อยเกิดจากทารกที่อายุครรภ์เกินกำหนดจะมีเลือดไปเลี้ยงที่ไต (Fetal renal blood flow) ลดลง ทำให้มีการสร้างปัสสาวะ (Fetal urine production) ลดลง [23]

ทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ (Fetal-Growth restriction)

จากการศึกษาของ Clausson และคณะ ในปี ค.ศ. 1999 พบว่า 1 ใน 3 ของทารกที่คลอดหลังอายุครรภ์ 42 สัปดาห์ และเกิดทารกตายคลอด (Stillbirth) จะเป็นทารกที่เจริญเติบโตช้าในครรภ์ (Fetal-Growth restriction) [18, 24]

ผลกระทบของการตั้งครรภ์เกินกำหนดต่อทารก (Perinatal risks)

1. Morbidity and Mortality

ทารกมีความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตในครรภ์เพิ่มขึ้น ถ้าคลอดหลังอายุครรภ์ 42 สัปดาห์ โดยจะเพิ่มเป็น 3 เท่าในอายุครรภ์ 43 สัปดาห์ และเพิ่มเป็น 4 – 6 เท่าในอายุครรภ์ 44 สัปดาห์ [4] และความเสี่ยงจะเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วที่อายุครรภ์ระหว่าง 41 – 42 สัปดาห์ [25] ดังรูปภาพที่ 8

รูปภาพที่ 8 กราฟแสดงความสัมพันธ์ระหว่างความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตในครรภ์ของทารกกับอายุครรภ์ [25]

จากการศึกษาของ Alexander และคณะ ในปี ค.ศ. 2000 เกี่ยวกับผลลัพธ์ของการคลอดที่อายุครรภ์ 40 สัปดาห์เปรียบเทียบกับการคลอดที่อายุครรภ์ 41 และ 42 สัปดาห์ พบว่าอายุครรภ์ 41 สัปดาห์ ระยะที่ 1 และ 2 ของการคลอดนานขึ้น อัตราการทำหัตถการทางสูติศาสตร์ทั้งผ่าตัดคลอดและช่วยคลอดด้วยคีมมากขึ้น ในอายุครรภ์ 42 สัปดาห์ มีอัตราการชักนำคลอด การผ่าท้องทำคลอดจากสาเหตุการคลอดติดไหล่ และ fetal distress มากขึ้น และทารกคลอดต้องเข้ารับการรักษาใน Neonatal Intensive Care Unit (NICU) มากขึ้น อุบัติการณ์ของ Neonatal seizure และการเสียชีวิตเพิ่มขึ้นเป็น 2 เท่า ดังตารางที่ 1 จากผลลัพธ์ดังกล่าวทำให้ต้องเฝ้าระวังมากขึ้นเมื่ออายุครรภ์เกินกำหนด หรือมีการชักนำคลอดเมื่ออายุครรภ์ 42 สัปดาห์ [26]

ตารางที่ 1 แสดง Pregnancy outcomes ที่อายุครรภ์ 40, 41 และ 42 สัปดาห์ [26]

2. การเจริญเติบโตของทารกในครรภ์ผิดปกติ (Abnormal fetal growth)

ได้แก่ Postmaturity syndrome, ทารกที่เจริญเติบโตช้าในครรภ์ (Fetal-Growth restriction) ดังที่ได้กล่าวถึงในข้างต้น และทารกตัวโตกว่าปกติ (Macrosomia)

ทารกตัวโตกว่าปกติ (Macrosomia)

การเจริญเติบโตเพิ่มน้ำหนักของทารกในครรภ์จะสูงสุดที่อายุครรภ์ 37 สัปดาห์เต็ม ดังรูปภาพที่ 9 หลังจากนั้นการเจริญเติบโตจะช้าลง แต่ยังคงดำเนินต่อไป ทำให้ทารกมีขนาดโตกว่าปกติ

รูปภาพที่ 9 กราฟแสดงอัตราการเจริญเติบโตของทารกตามอายุครรภ์ที่เพิ่มขึ้น [20]

ทารกตัวโตกว่าปกติ (Macrosomia) ทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อน เช่น มีภาวะผิดสัดส่วนระหว่างศีรษะทารกกับช่องเชิงกราน (CPD) การคลอดไหล่ยาก ต้องใช้หัตถการทางสูติศาสตร์ เกิดอันตรายต่อช่องทางคลอดของมารดา และเกิดอันตรายต่อทารก เช่น ภาวะเลือดออกที่เยื่อหุ้มสมองใต้กะโหลกศีรษะ (Cephalhematoma) กระดูกหัก และบาดเจ็บต่อเส้นประสาท Brachial plexus [27]

วิธีการคลอดของทารกตัวโตกว่าปกติ ถ้าคะเนน้ำหนักไม่มากเกินไป สามารถให้คลอดทางช่องคลอดได้ ทั้งนี้ขึ้นกับการประเมินดุลยพินิจของแพทย์ผู้ดูแล ถึงแม้ว่าคะเนน้ำหนักทารกเกิน 5000 กรัม และมารดาไม่ได้เป็นเบาหวาน ก็ไม่ได้เป็นข้อห้ามในการคลอดทางช่องคลอด แต่แนะนำให้ผ่าท้องทำคลอดในรายที่คะเนน้ำหนักทารกเกิน 4500 กรัม และมีระยะที่ 2 ของการคลอดยืดเยื้อ (Prolonged second-stage of labor) หรือ Arrest of descent [28]

3. ขี้เทาปนในน้ำคร่ำ และปัญหาการสำลักขี้เทา (Meconium staining and Pulmonary aspiration)

จากปัญหาขี้เทาปนในน้ำคร่ำ ทำให้ทารกสำลักขี้เทา (Meconium aspiration syndrome) และปัญหาน้ำคร่ำน้อย (Oligohydramnios) ยิ่งเสริมให้ขี้เทาที่ปนในน้ำคร่ำมีความเข้มข้นมากขึ้น [29] ในรายที่รุนแรงทำให้ทารกเสียชีวิตได้

การประเมินทารก และการดูแลรักษา (Fetal evaluation and management)

เมื่อทราบว่าทารกที่อายุครรภ์เกินกำหนดมีความเสี่ยง สิ่งสำคัญจึงต้องทราบอายุครรภ์ที่แน่นอน และให้การดูแลรักษา โดยการตรวจติดตามสุขภาพทารกในครรภ์ก่อนคลอดอย่างใกล้ชิด หรือการชักนำคลอด

การตรวจติดตามสุขภาพทารกในครรภ์ก่อนคลอด (Antepartum fetal monitoring)

จากการศึกษาพบว่าภาวะแทรกซ้อนของมารดาและทารกในครรภ์เพิ่มขึ้นหลังอายุครรภ์ 41 สัปดาห์ [10, 24, 30, 31] การศึกษาส่วนใหญ่จึงแนะนำให้เริ่มตรวจติดตามสุขภาพทารกในครรภ์อย่างใกล้ชิดตั้งแต่อายุครรภ์ 41 สัปดาห์ และทำการตรวจสัปดาห์ละ 2 ครั้ง [1, 30, 32, 33] ซึ่งพบว่าสามารถลดอัตราการเสียชีวิตของทารกได้ [29, 34, 35] ส่วนการตรวจที่อายุครรภ์ก่อน 41 สัปดาห์นั้นยังไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับการลดอัตราการเสียชีวิตของทารก วิธีการตรวจ และความถี่ในการตรวจที่เหมาะสม

วิธีการตรวจมีหลายวิธีสามารถใช้ประเมินร่วมกันได้แล้วแต่ดุลยพินิจของผู้ตรวจ ประกอบด้วย

1. Non stress test (NST) [1, 33]
2. Biophysical profile (BPP) หรือ Modified BPP [1, 33]
3. Contraction stress test (CST) [1, 34]
4. การวัดปริมาณน้ำคร่ำด้วยการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูง (Ultrasound) [1, 33]

การวัด Doppler ultrasound ของเส้นเลือดสายสะดือของทารก (Umbilical artery) ยังไม่มีข้อมูลว่ามีประโยชน์ในการตรวจติดตามสุขภาพของทารกในครรภ์ที่อายุครรภ์เกินกำหนด [36] และจากการศึกษาของ Oz และคณะ ในปี ค.ศ. 2002 พบว่าการวัด Renal artery Doppler resistance index สามารถพยากรณ์ภาวะน้ำคร่ำน้อยได้ดีกว่าการวัด Umbilical artery Doppler resistance index [23]

วิธีการที่ใช้วัดปริมาณน้ำคร่ำยังไม่มีข้อสรุปที่แน่นอน เนื่องจากมีข้อจำกัดจากตัวผู้วัดแต่ละคนแตกต่างกัน และมีหลากหลายเกณฑ์ที่ใช้วินิจฉัยภาวะน้ำคร่ำน้อย เกณฑ์ที่ดีที่สุดที่ใช้วินิจฉัย [37] คือ Amniotic fluid index (AFI) ≤ 5 หรือ Pocket ที่ใหญ่ที่สุดของน้ำคร่ำ ≤ 2 cm หากพบว่าน้ำคร่ำน้อยอาจนำไปสู่การทำหัตถการอื่นๆ เกินความจำเป็น แต่ช่วยบ่งบอกภาวะแทรกซ้อนและอันตรายที่อาจตามมา ได้แก่ สายสะดือถูกกด Fetal hypoxemia ทารกสำลักขี้เทา และอัตราการเต้นของหัวใจทารกผิดปกติ เกิดภาวะ fetal distress และนำไปสู่การผ่าท้องทำคลอด และความเสี่ยงที่ทารกจะต้องอยู่ใน Neonatal Intensive Care Unit (NICU) ดังรูปภาพที่ 10 ดังนั้นน้ำคร่ำน้อยจึงเป็นข้อบ่งชี้หนึ่งของการให้ยุติการตั้งครรภ์

รูปภาพที่ 10 กราฟแสดงการเปรียบเทียบปริมาณน้ำคร่ำในสตรีอายุครรภ์เกินกำหนดกับ outcomes [37]

การชักนำคลอด (Induction of labor)

การชักนำคลอด คือ การทำให้มดลูกมีการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อมดลูกอย่างมีประสิทธิภาพ และปากมดลูกนุ่ม บางลง และถ่างขยาย

ปัจจัยที่ส่งผลให้การชักนำคลอดสำเร็จ (Prognostic factors for successful induction)

1. ความพร้อมของปากมดลูก (Cervical ripening)

การประเมินความพร้อมของปากมดลูก สามารถใช้ Bishop score ดังตารางที่ 2 เป็นเครื่องมือในการเลือกวิธีการชักนำคลอด การประเมินนี้เหมาะกับสตรีครรภ์แรกมากที่สุด

ตารางที่ 2 Bishop score [2]

คะแนนจาก Bishop score ที่น้อยกว่า 7 ถือว่าปากมดลูกอยู่ในสภาวะที่ไม่เหมาะสม (Unfavorable cervix) ต่อการชักนำคลอด มีโอกาสล้มเหลวสูงและอาจเพิ่มภาวะแทรกซ้อนให้แก่มารดาและทารก ดังนั้นควรทำให้ปากมดลูกมีความพร้อมก่อนการกระตุ้นการหดรัดตัวของมดลูก [38]

วิธีการทำให้ปากมดลูกพร้อมต่อการชักนำคลอด

• การเซาะแยกถุงน้ำคร่ำ (Sweeping or stripping of the membrane) จะเริ่มทำ Membrane stripping เมื่ออายุครรภ์ 38 สัปดาห์ จะช่วยลดอุบัติการณ์ของการตั้งครรภ์เกินกำหนดได้ และไม่เพิ่มการติดเชื้อของมารดาและทารกในครรภ์ด้วย [39] แต่ผู้ป่วยอาจมีอาการปวด เลือดออกทางช่องคลอด และเจ็บครรภ์ไม่สม่ำเสมอได้ [40]
• การใช้ยา Prostaglandin ACOG 2004 [1] แนะนำว่ายานี้ในรูปแบบ Gel สามารถใช้ได้อย่างปลอดภัยในการตั้งครรภ์เกินกำหนด ได้แก่
  • Prostaglandin E2 : PGE2 (Dinoprostone หรือชื่อทางการค้า Prepidil และ Cervidil) ใช้สอดทางช่องคลอดหรือในรูปากมดลูก
  • Prostaglandin E1 : PGE1 (Misoprostol หรือชื่อทางการค้า Cytotec) ใช้สอดทางช่องคลอด หรือรับประทาน

ในปัจจุบันยังไม่มีขนาดยามาตรฐานที่ระบุให้ใช้ แต่ที่แนะนำ คือขนาดของยา Misoprostol คือ 25 µg ใช้สอดทางช่องคลอดทุก 4 ชั่วโมง พบว่ามีประสิทธิภาพมากกว่าการใช้ยา Dinoprostone เล็กน้อย แต่มีโอกาสเกิด Uterine tachysystole ได้สูงกว่า [1, 40, 41] และการใช้ยาทั้ง 2 แบบมีประสิทธิภาพในการเพิ่ม Bishop score และส่งผลให้เวลาที่ใช้ในการคลอดสั้นลง และโอกาสการชักนำคลอดล้มเหลวลดลงด้วย [42]

• การใช้ Balloon catheter สอดทางช่องคลอด เพื่อถ่างขยายปากมดลูก พบว่ายังไม่มีการเปรียบเทียบวิธีนี้กับการใช้ยาในแง่ของโอกาสสำเร็จในการคลอด แต่วิธีนี้การเกิด Uterine hypercontractility น้อยกว่า [43] แต่เกิดการติดเชื้อในมารดาและทารกในครรภ์สูงขึ้น [40]
• การเจาะถุงน้ำคร่ำ (amniotomy) ถ้าปากมดลูกมีความพร้อมแล้ว คือนุ่มลง บางลง และเริ่มถ่างขยาย การชักนำคลอดในทางปฏิบัติจะเริ่มจากการเจาะถุงน้ำคร่ำ (amniotomy) เป็นอันดับแรก เนื่องจากเป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพสูงสุดในการชักนำคลอด [4]
• การให้ยา Oxytocin ทางกระแสเลือด เป็นการชักนำคลอดที่เหมาะสมเมื่อปากมดลูกมีความพร้อมแล้ว จะช่วยกระตุ้นการหดรัดตัวของมดลูก แต่ถ้าปากมดลูกยังไม่พร้อม จะไม่สามารถเจาะถุงน้ำคร่ำได้ และการให้ยา Oxytocin ก็จะไม่สามารถทำให้ปากมดลูกนุ่มลงได้ และไม่ง่ายต่อการชักนำ ถึงแม้ว่าการให้ยา Oxytocin จะกระตุ้นการหดรัดตัวของมดลูก และส่งผลให้มีการเปลี่ยนแปลงของปากมดลูกได้ แต่อาจทำให้เกิดการคลอดยืดเยื้อ และนำไปสู่ Morbidity ได้แก่ เพิ่มความเสี่ยงของการตกเลือดหลังคลอด เพิ่มความเสี่ยงของการผ่าท้องทำคลอด [4]

2. ระดับของส่วนนำ (Station of vertex)

เป็นอีกหนึ่งปัจจัยที่บ่งบอกความสำเร็จในการชักนำคลอดได้ จากการศึกษาหนึ่งพบว่าสตรีที่อายุครรภ์ 41 สัปดาห์ที่ได้รับการชักนำคลอดมีอัตราการผ่าท้องทำคลอดสูงขึ้นตามระดับของส่วนนำที่อยู่สูงขึ้น [44]

การตรวจติดตามสุขภาพทารกในครรภ์ กับ การชักนำคลอด (Fetal monitoring Vs Induction of labor)

ถึงแม้ว่าการตรวจติดตามสุขภาพทารกในครรภ์ระยะก่อนคลอดจะสามารถลด Fetal morbidity และ mortality ได้ แต่ถ้ามีความกังวลผลลัพธ์ที่ไม่ดีต่อทารกในครรภ์ วิธีการชักนำคลอดเป็นอีกทางเลือกหนึ่ง โดยทำให้ปากมดลูกมีความพร้อมก่อนที่จะชักนำคลอด

จากการศึกษาของ Hannah และคณะ ในปี ค.ศ. 1992 พบว่าการชักนำการคลอดมีอัตราการผ่าคลอดจากภาวะ fetal distress น้อยกว่าในรายที่รอคลอด และตรวจติดตามสุขภาพทารกอย่างใกล้ชิด [45] และอีกการศึกษาหนึ่งยืนยันว่า fetal morbidity และ mortality ไม่แตกต่างกัน และอัตราการผ่าท้องทำคลอดก็ไม่แตกต่างกัน ดังนั้นทั้ง 2 วิธีการรักษาจึงมีประโยชน์ไม่แตกต่างกัน [46]

ข้อสรุปการดูแลรักษา [1]

1. กลุ่มที่ทราบอายุครรภ์แน่นอน

a. เมื่ออายุครรภ์ 41 สัปดาห์เต็ม

i. ร่วมกับไม่มีภาวะแทรกซ้อนอื่นๆ เช่น ความดันโลหิตสูง ลูกดิ้นลดลง หรือน้ำคร่ำน้อย ให้เริ่มตรวจติดตามสุขภาพทารกในครรภ์ สัปดาห์ละ 2 ครั้ง โดยใช้การตรวจด้วย NST หรือ BPP และการวัดปริมาณน้ำคร่ำ

ii. ถ้ามีภาวะแทรกซ้อนดังกล่าว ให้ชักนำคลอดเมื่อปากมดลูกมีความพร้อมแล้ว

b. เมื่ออายุครรภ์ 42 สัปดาห์เต็ม ให้ชักนำคลอด ประมาณร้อยละ 90 จะเข้าสู่ระยะคลอดภายใน 2 วัน แต่ถ้าการชักนำคลอดครั้งแรกล้มเหลว ให้เริ่มชักนำคลอดครั้งที่ 2 ภายใน 3 วันถัดมา แต่ถ้ายังไม่คลอด สามารถเลือกได้ระหว่างการชักนำคลอดครั้งที่ 3 หรือการผ่าท้องทำคลอด

2. กลุ่มที่อายุครรภ์ไม่แน่นอน ให้ตรวจติดตามสุขภาพทารกในครรภ์สัปดาห์ละ 1 ครั้งด้วย NST และการวัดปริมาณน้ำคร่ำ ถ้าพบว่า AFI ≤ 5 cm หรือลูกดิ้นลดลง ให้ชักนำคลอด

รูปภาพที่ 11 แผนภาพแสดงข้อสรุปการรักษาสตรีที่ตั้งครรภ์เกินกำหนด [1]

การดูแลรักษาในระยะคลอด (Intrapartum management)

ระยะคลอดเป็นระยะที่อันตรายที่สุดของการตั้งครรภ์เกินกำหนด ดังนั้นสตรีตั้งครรภ์เกินกำหนดควรมาโรงพยาบาลทันทีเมื่อเจ็บครรภ์คลอด เพื่อตรวจสุขภาพของทารกในครรภ์ตลอดเวลาด้วย Electronic Fetal Heart Rate Monitoring และตรวจติดตามการหดรัดตัวของมดลูกด้วย [47]

การเจาะถุงน้ำคร่ำ (amniotomy) มีทั้งข้อดีและข้อเสีย เนื่องจากการเจาะถุงน้ำคร่ำจะทำให้น้ำที่มีปริมาณอยู่ไม่มากลดปริมาณลงอีก มีโอกาสเกิดสายสะดือถูกกดได้ แต่ข้อดีคือสามารถดูลักษณะน้ำคร่ำได้ว่ามีขี้เทาปนหรือไม่ และสามารถทำ Internal Fetal Heart Rate Monitoring ได้ด้วย

การเติมน้ำคร่ำ (Amnioinfusion) ไม่มีประโยชน์ในรายที่มีขี้เทาปนในน้ำคร่ำ เนื่องจากไม่ได้ช่วยลดอุบัติการณ์การเกิดปัญหาการสำลักขี้เทา (Meconium Aspiration Syndrome) [48] แต่ ACOG 2005, 2006 แนะนำให้ทำเมื่อมีลักษณะของ Repetitive Variable Deceleration ซึ่งเกิดจากปัญหาการกดสายสะดือ โดยไม่คำนึงถึงลักษณะของขี้เทาปนในน้ำคร่ำ

การผ่าท้องทำคลอดอาจพิจารณาทำได้ เช่น น้ำคร่ำมีขี้เทาปนมากและคาดว่าใช้เวลาอีกนานกว่าทารกจะคลอด สงสัยภาวะการผิดสัดส่วนระหว่างเชิงกรานกับทารก (Cephalopelvic disproportion) หรือการหดรัดตัวของมดลูกผิดปกติ

การดูแลทารกแรกคลอด [49]

ในปี ค.ศ. 2006 The American Academy of Pediatrics และ The American Heart Association กล่าวถึงแนวทางในการกู้ชีพทารกแรกเกิด (Neonatal resuscitation) ไว้ว่าทารกแรกคลอดทุกคนที่มีขี้เทาปนในน้ำคร่ำ หลังจากศีรษะของทารกคลอดไม่ควรดูดเมือกออกจากปาก คอ จมูกของทารกก่อนจะคลอดไหล่ของทารก (Intrapartum suctioning) ดังเช่นแนวทางในการกู้ชีพทารกแรกเกิดเดิม ให้ทำคลอดไหล่และลำตัวของทารกต่อมา เนื่องจากการทำ Intrapartum suctioning ไม่ได้ช่วยป้องกันและเปลี่ยนแปลงการเกิด Meconium aspiration syndrome จากนั้นให้แพทย์ผู้ดูแลทารกแรกคลอดพิจารณา ถ้าทารกมีอาการหายใจช้า ติดขัด หรือไม่หายใจ (Non-vigorous) ให้ทำการดูดขี้เทาอย่างเพียงพอผ่านท่อช่วยหายใจ (Endotracheal tube) แต่ถ้าทารกหายใจได้ดี (Vigorous) หมายถึงหายใจเองได้เต็มที่ ความตึงตัวของกล้ามเนื้อดี และอัตราการเต้นของหัวใจมากกว่า 100 ครั้งต่อนาที ให้ทำการกู้ชีพทารกแรกคลอดตามปกติ ไม่มีความจำเป็นต้องทำการดูดขี้เทาผ่านท่อช่วยหายใจ (Endotracheal tube) เนื่องจากจะทำให้เกิดอันตรายต่อเส้นเสียง

พัฒนาการของทารกที่มีอายุครรภ์เกินกำหนด (Developmental effects of Postterm gestation)

จากการศึกษาพบว่าทารกที่มีภาวะเจริญเติบโตช้าในครรภ์ (Growth-restricted neonate) โดยไม่คำนึงถึงอายุครรภ์ที่คลอด จะมีปัญหาเรื่องการเจ็บป่วยง่าย ปัญหาการนอนหลับ และปัญหาการเข้าสังคมตั้งแต่อายุ 1 ปี และทารกที่มีภาวะ fetal distress และ Birth asphyxia จะมีระบบประสาทที่ผิดปกติได้มากในช่วงแรกเกิด [50] และอีกการศึกษาหนึ่งเปรียบเทียบทารกที่คลอดเมื่ออายุครรภ์เกินกำหนดกับทารกที่คลอดเมื่ออายุครรภ์ครบกำหนดพบว่าเมื่อทารกอายุ 1 ปี หรือ 2 ปีไม่มีความแตกต่างกันในแง่ของระดับสติปัญญา และการเจ็บป่วย [51]

เอกสารอ้างอิง

1.  ACOG Practice Bulletin. Clinical management guidelines for obstetricians-gynecologists. Number 55, September 2004 (replaces practice pattern number 6, October 1997). Management of Postterm Pregnancy. Obstet Gynecol, 2004. 104(3): p. 639-46.
2. Cunningham, F.G., postterm pregnancy, in Williams obstetrics, K.D. Alyssa Fried, Editor. 2010. p. 832-841.
3. Doherty, L. and E.R. Norwitz, Prolonged pregnancy: when should we intervene? Curr Opin Obstet Gynecol, 2008. 20(6): p. 519-27.
4. Jamie L. Resnik, R.R., Post-term Pregnancy. 6th ed. CREASY AND RESNIK’S MATERNAL-FETAL MEDICINE: PRINCIPLES AND PRACTICE, ed. R.R. Robert K. Creasy, Jay D. Iams 2009, California: Saunders. 6.
5. Bennett, K.A., et al., First trimester ultrasound screening is effective in reducing postterm labor induction rates: a randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol, 2004. 190(4): p. 1077-81.
6. Blondel, B., et al., Algorithms for combining menstrual and ultrasound estimates of gestational age: consequences for rates of preterm and postterm birth. BJOG, 2002. 109(6): p. 718-20.
7. Boyd, M.E., et al., Obstetric consequences of postmaturity. Am J Obstet Gynecol, 1988. 158(2): p. 334-8.
8. Gardosi, J., T. Vanner, and A. Francis, Gestational age and induction of labour for prolonged pregnancy. Br J Obstet Gynaecol, 1997. 104(7): p. 792-7.
9. Taipale, P. and V. Hiilesmaa, Predicting delivery date by ultrasound and last menstrual period in early gestation. Obstet Gynecol, 2001. 97(2): p. 189-94.
10. Divon, M.Y. and N. Feldman-Leidner, Postdates and antenatal testing. Semin Perinatol, 2008. 32(4): p. 295-300.
11. Macdonald, P.C. and P.K. Siteri, Origin of Estrogen in Women Pregnant with an Anencephalic Fetus. J Clin Invest, 1965. 44: p. 465-74.
12. Taylor, N.F., Review: placental sulphatase deficiency. J Inherit Metab Dis, 1982. 5(3): p. 164-76.
13. Mogren, I., H. Stenlund, and U. Hogberg, Recurrence of prolonged pregnancy. Int J Epidemiol, 1999. 28(2): p. 253-7.
14. Oberg, A.S., et al., Maternal and fetal genetic contributions to postterm birth: familial clustering in a population-based sample of 475,429 Swedish births. Am J Epidemiol. 177(6): p. 531-7.
15. Olesen, A.W., J.G. Westergaard, and J. Olsen, Prenatal risk indicators of a prolonged pregnancy. The Danish Birth Cohort 1998-2001. Acta Obstet Gynecol Scand, 2006. 85(11): p. 1338-41.
16. Clifford, S.H., Postmaturity, with placental dysfunction; clinical syndrome and pathologic findings. J Pediatr, 1954. 44(1): p. 1-13.
17. Trimmer, K.J., et al., Observations on the cause of oligohydramnios in prolonged pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 1990. 163(6 Pt 1): p. 1900-3.
18. Clausson, B., S. Cnattingius, and O. Axelsson, Outcomes of post-term births: the role of fetal growth restriction and malformations. Obstet Gynecol, 1999. 94(5 Pt 1): p. 758-62.
19. Smith, S.C. and P.N. Baker, Placental apoptosis is increased in post-term pregnancies. Br J Obstet Gynaecol, 1999. 106(8): p. 861-2.
20. Jazayeri, A., J.C. Tsibris, and W.N. Spellacy, Elevated umbilical cord plasma erythropoietin levels in prolonged pregnancies. Obstet Gynecol, 1998. 92(1): p. 61-3.
21. Leveno, K.J., et al., Prolonged pregnancy. I. Observations concerning the causes of fetal distress. Am J Obstet Gynecol, 1984. 150(5 Pt 1): p. 465-73.
22. Elliott, P.M. and W.H. Inman, Volume of liquor amnii in normal and abnormal pregnancy. Lancet, 1961. 2(7207): p. 835-40.
23. Oz, A.U., et al., Renal artery Doppler investigation of the etiology of oligohydramnios in postterm pregnancy. Obstet Gynecol, 2002. 100(4): p. 715-8.
24. Divon, M.Y., et al., Fetal and neonatal mortality in the postterm pregnancy: the impact of gestational age and fetal growth restriction. Am J Obstet Gynecol, 1998. 178(4): p. 726-31.
25. Hilder, L., K. Costeloe, and B. Thilaganathan, Prolonged pregnancy: evaluating gestation-specific risks of fetal and infant mortality. Br J Obstet Gynaecol, 1998. 105(2): p. 169-73.
26. Alexander, J.M., D.D. McIntire, and K.J. Leveno, Forty weeks and beyond: pregnancy outcomes by week of gestation. Obstet Gynecol, 2000. 96(2): p. 291-4.
27. Usher, R.H., et al., Assessment of fetal risk in postdate pregnancies. Am J Obstet Gynecol, 1988. 158(2): p. 259-64.
28. Chatfield, J., ACOG issues guidelines on fetal macrosomia. American College of Obstetricians and Gynecologists. Am Fam Physician, 2001. 64(1): p. 169-70.
29. Eden, R.D., et al., Perinatal characteristics of uncomplicated postdate pregnancies. Obstet Gynecol, 1987. 69(3 Pt 1): p. 296-9.
30. Guidetti, D.A., M.Y. Divon, and O. Langer, Postdate fetal surveillance: is 41 weeks too early? Am J Obstet Gynecol, 1989. 161(1): p. 91-3.
31. Nakling, J. and B. Backe, Pregnancy risk increases from 41 weeks of gestation. Acta Obstet Gynecol Scand, 2006. 85(6): p. 663-8.
32. Bochner, C.J., et al., The efficacy of starting postterm antenatal testing at 41 weeks as compared with 42 weeks of gestational age. Am J Obstet Gynecol, 1988. 159(3): p. 550-4.
33. Mandruzzato, G., et al., Guidelines for the management of postterm pregnancy. J Perinat Med. 38(2): p. 111-9.
34. Freeman, R.K., et al., Postdate pregnancy: utilization of contraction stress testing for primary fetal surveillance. Am J Obstet Gynecol, 1981. 140(2): p. 128-35.
35. Johnson, J.M., et al., Biophysical profile scoring in the management of the postterm pregnancy: an analysis of 307 patients. Am J Obstet Gynecol, 1986. 154(2): p. 269-73.
36. Stokes, H.J., R.V. Roberts, and J.P. Newnham, Doppler flow velocity waveform analysis in postdate pregnancies. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 1991. 31(1): p. 27-30.
37. Fischer, R.L., et al., Amniotic fluid volume estimation in the postdate pregnancy: a comparison of techniques. Obstet Gynecol, 1993. 81(5 ( Pt 1)): p. 698-704.
38. Harris, B.A., Jr., et al., The unfavorable cervix in prolonged pregnancy. Obstet Gynecol, 1983. 62(2): p. 171-4.
39. Boulvain, M., et al., Sweeping of the membranes to prevent post-term pregnancy and to induce labour: a systematic review. Br J Obstet Gynaecol, 1999. 106(5): p. 481-5.
40. Winer, N., [Different methods for the induction of labour in postterm pregnancy]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 40(8): p. 796-811.
41. Hofmeyr, G.J. and A.M. Gulmezoglu, Vaginal misoprostol for cervical ripening and induction of labour. Cochrane Database Syst Rev, 2003(1): p. CD000941.
42. Crane, J.M., et al., Misoprostol compared with prostaglandin E2 for labour induction in women at term with intact membranes and unfavourable cervix: a systematic review. BJOG, 2006. 113(12): p. 1366-76.
43. Boulvain, M., et al., Mechanical methods for induction of labour. Cochrane Database Syst Rev, 2001(4): p. CD001233.
44. Shin, K.S., K.L. Brubaker, and L.M. Ackerson, Risk of cesarean delivery in nulliparous women at greater than 41 weeks’ gestational age with an unengaged vertex. Am J Obstet Gynecol, 2004. 190(1): p. 129-34.
45. Hannah, M.E., et al., Induction of labor as compared with serial antenatal monitoring in post-term pregnancy. A randomized controlled trial. The Canadian Multicenter Post-term Pregnancy Trial Group. N Engl J Med, 1992. 326(24): p. 1587-92.
46. A clinical trial of induction of labor versus expectant management in postterm pregnancy. The National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. Am J Obstet Gynecol, 1994. 170(3): p. 716-23.
47. ACOG Practice Bulletin. Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists, Number 70, December 2005 (Replaces Practice Bulletin Number 62, May 2005). Intrapartum fetal heart rate monitoring. Obstet Gynecol, 2005. 106(6): p. 1453-60.
48. Fraser, W.D., et al., Amnioinfusion for the prevention of the meconium aspiration syndrome. N Engl J Med, 2005. 353(9): p. 909-17.
49. ACOG Committee Opinion No. 379: Management of delivery of a newborn with meconium-stained amniotic fluid. Obstet Gynecol, 2007. 110(3): p. 739.
50. Lovell, K.E., The effect of postmaturity on the developing child. Med J Aust, 1973. 1(1): p. 13-7.
51. Shime, J., et al., The influence of prolonged pregnancy on infant development at one and two years of age: a prospective controlled study. Am J Obstet Gynecol, 1986. 154(2): p. 341-5.

Array comparative genomic hybridization (aCGH)

พ.ญ. บงกช ชาครบัณฑิต
อาจารย์ที่ปรึกษา ร.ศ. น.พ. โอภาส เศรษฐบุตร

1 Introduction

ความเจริญก้าวหน้าทางพันธุศาสตร์มีมากขึ้นและถูกนำมาใช้ในทางการแพทย์หลายอย่าง ที่นิยมใช้อย่างแพร่หลายในทางสูติศาสตร์ คือการตรวจคัดกรองทารกในครรภ์ (prenatal diagnosis, PND) เพื่อคัดกรองโรครุนแรง เช่นโลหิตจางธาลัสซีเมีย กลุ่มอาการดาวน์ เป็นต้น ในปัจจุบัน มีความเจริญก้าวหน้า ทางเทคโนโลยีมากขึ้น จนสามารถตรวจได้ตั้งแต่ยังไม่มีการตั้งครรภ์ นั่นคือ การตรวจทางพันธุกรรมของ ตัวอ่อนก่อนการตั้งครรภ์ หรือ preimplantation genetic testing ซึ่งมีการตรวจทั้งแบบคัดกรอง (preimplantation genetic screening, PGS) และการตรวจเพื่อการวินิจฉัย (preimplantation genetic diagnosis, PGD)

PGS คือการนำเซลล์ของตัวอ่อนมาใช้ในการตรวจทางพันธุกรรม โดยจุดประสงค์เพื่อการคัดกรองความผิดปกติทางด้านจำนวนโครโมโซมของตัวอ่อน (aneuploidy) ในคู่สมรสที่ปกติ ไม่มีโรคทางพันธุกรรมใดๆ เพื่อหลีกเลี่ยงการย้ายตัวอ่อนที่มีจำนวนโครโมโซมผิดปกติ ทำให้การฝังตัวหลังย้ายตัวอ่อนดีขึ้น(1)

PGD คือการนำเซลล์ของตัวอ่อนมาใช้ในการตรวจทางพันธุกรรม โดยจุดประสงค์เพื่อเลือกตัวอ่อนที่ไม่มีความผิดปกติทางพันธุกรรมในคู่สมรสที่เป็นโรคหรือเป็นพาหะของโรคทางพันธุกกรมใดๆ หรือเพื่อเลือกตัวอ่อนที่มีโครโมโซมที่ต้องการเพื่อจุดประสงค์เฉพาะ เช่น เพศ หรือ แอนติเจนบนเม็ดเลือดขาว เป็นต้น

การตรวจทางพันธุกรรมของตัวอ่อนก่อนการตั้งครรภ์ (preimplantation genetic testing) จำเป็นต้องมีการใช้เทคโนโลยีช่วยในการเจริญพันธุ์ (assisted reproductive technology, ART) เพื่อให้ได้เซลล์มาตรวจก่อนที่จะมีการตั้งครรภ์เกิดขึ้น ซึ่งเซลล์ที่นำมาใช้ในการตรวจทางพันธุกกรมนั้น สามารถได้จากหลายระยะของไข่หรือตัวอ่อน ได้แก่ polar body biopsy, blastomere biopsy และ blastocyst biopsy ซึ่งมีข้อดีข้อเสียแตกต่างกันในแต่ละระยะ

1. Polar body biopsy

Polar body คือเซลล์ที่แบ่งตัวจากไข่ก่อนการปฏิสนธิ สามารถใช้ first หรือ second polar body ก็ได้(2,3) การใช้ polar body สามารถใช้เพื่อตรวจความผิดปกติทางฝั่งมารดาเท่านั้น เนื่องจากยังไม่มีรหัสพันธุกรรม จากฝั่งบิดาโดย polar body จะมีรหัสพันธุกรรมเหมือนไข่หากมารดา มีความผิดปกติชนิด homozygous แต่หากมาดาเป็นพาหะ (heterozygous) polar body จะมีรหัสพันธุกรรม แตกต่างกับไข่ ซึ่งจะสามารถเลือกไข่ที่ปกติเพื่อนำไปปฏิสนธิต่อไป แต่การใช้ polar body biopsy มีข้อจำกัดและข้อเสีย คือ

1. หากเกิดการ crossing over ในขณะแบ่งตัวและเป็นตำแหน่งที่เราสนใจ ความแม่นยำในการตรวจ first polar body จะลดลง ดังนั้น จึงควรตรวจ second polar body ด้วย(4)
2. การใช้ polar body เป็นการตรวจรหัสพันธุกรรมจากฝั่งมารดาเท่านั้น แม้ว่าจะเป็นไข่ที่มี รหัสพันธุกรรมผิดปกติ แต่หากฝั่งบิดาปกติ ตัวอ่อนที่ได้จะเป็นพาหะ ซึ่งในบางโรค จะไม่แสดงออกทาง phenotype สามารถเติบโตเป็นเด็กปกติได้ ทำให้มีการทิ้งไข่ไปโดยไม่จำเป็น
3. เนื่องจากหากมารดามีความผิดปกติแบบ homozygous polar body จะมีรหัสพันธุกรรมเหมือนไข่ จึงไม่จำเป็นต้องตรวจ

2. Blastomere biopsy

ประมาณวันที่ 3 หลังการปฏิสนธิ ตัวอ่อนจะมี 6-8 เซลล์ ยังไม่ยึดกันแน่น (รูปที่ 2) สามารถแยกไปตรวจ ได้ง่าย และยังไม่มีการกำหนดหน้าที่ของแต่ละเซลล์

3. Blastocyst biopsy

ประมาณวันที่ 5-6 หลังการปฏิสนธิ ตัวอ่อนจะอยู่ในระยะ blastocyst จะมีปริมาณเซลล์จำนวนมาก การนำเซลล์มาเพื่อใช้ในการวินิจฉัย จะดึงเซลล์ trophectoderm จากฝั่งที่ไม่มีตัวอ่อน (anembryonic pole) การ biopsy ระยะนี้ทำให้ได้เซลล์ปริมาณมาก ทำให้เพิ่มความแม่นยำในการวินิจฉัย(5) และส่งผลกระทบ กับตัวอ่อนน้อย แต่มีข้อจำกัดในเรื่องการเพาะเลี้ยงเซลล์(6) ซึ่งจะมีตัวอ่อนตายมากขึ้น และเพิ่มโอกาสเกิด monozygotic twin มากขึ้น(7)

Genetic evaluation

1. G-banding karyotyping

การตรวจโครโมโซมด้วย Giemsa banding คือการย้อมสี Giemsa เพื่อให้มองเห็นโครโมโซม โดยการนำเซลล์ที่เพาะเลี้ยงจนอยู่ในระยะ metaphase ย่อยโครโมโซมบางส่วยด้วย Trypsin แล้วนำไปย้อมสี Giemsa การติดสีที่เข้มหรืออ่อน จะแตกต่างกันและเป็นลักษณะจำเพาะของแต่ละยีน ทำให้สามารถตรวจจำนวน และรูปร่างลักษณะของโครโมโซมได้ (8)

2. Fluorescent in situ hybridization (FISH)

เป็นการตรวจหาตำแหน่งที่เฉพาะเจาะจงบนโครโมโซม ในเซลล์ในระยะ interphase หรือ metaphase โดยใช้ RNA หรือ DNA probe ซึ่งเป็น DNA หรือ RNA สายสั้นๆที่ติดสารกัมมันตรังสี ทำปฏิกิริยา hybridization กับ chromosome ที่ต้องการตรวจ จากนั้นนำเซลล์ไปตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ จะเห็นการเรืองแสงบนโครโมโซมที่จำเพาะต่อ probe ที่ใช้ตรวจ สามารถตรวจได้ครั้งละหลายสี แต่จำนวนสีที่มากขึ้นจะทำให้คุณภาพการอ่านแย่ลง ปัจจุบันที่นิยมตรวจคือ 5 สี ได้แก่การตรวจโครโมโซมคู่ที่ 13, 18, 21, X, Y หรือบางแห่งอาจตรวจ 7 สี โดยเพิ่มโครโมโซมคู่ที่ 16 และ 22 ด้วย

3. Comparative Genomic Hybridization (CGH)(9)

มีการรายงานการใช้ CGH ครั้งแรก ในปี 1992 ในการตรวจหา DNA ของเซลล์มะเร็ง CGH เป็นวิธีที่ใช้ในการตรวจหาการเปลี่ยนแปลงจำนวนของโครโมโซม โดยไม่ต้องเพาะเลี้ยงเซลล์ แต่ใช้การเพิ่มจำนวน DNA ที่ต้องการตรวจ (whole genome amplification, WGA) และติดสารกัมมันตรังสี (fluorochromes) บน DNA ที่ต้องการตรวจ และ DNA ที่ใช้ควบคุม ด้วยสีที่แตกต่างกัน จากนั้นใช้การผสมในอัตราส่วนที่เท่ากัน โดยวิธีที่ใช้ มี 2 วิธี คือ Manual CGH (mCGH) และ array CGH (aCGH)

m-CGH จะใช้ เซลล์ของผู้ชายปกติในระยะ metaphase ยึดบนแผ่นกระจกบาง และทำให้เกิดปฏิกิริยา hybridization ในการตรวจสาย DNA อ่านผลโดยการอ่านสัดส่วนค่าสีจาก probe ตามความยาวของโครโมโซมในระยะนี้ วิธี m-CGH จะใช้เวลาประมาณ 72 ชั่วโมงในการทำปฏิกิริยายังไม่รวมระยะเวลาในการอ่านผล

a-CGH จะใช้ DNA probe ที่เป็นโครโมโซมควบคุม หรือส่วนโครโมโซมที่มีการเพิ่มจำนวนเตรียมไว้ เช่น bacterial artificial chromosome (BAC) oligonucleotide probe ยึดติดบนแผ่น microscope slide แทนการใช้เซลล์ในระยะ metaphase และใช้การเข้าคู่ของโครโมโซมที่ต้องการตรวจ โดยติดด้วยสารกัมมันตรังสีที่แตกต่างกัน จากนั้นใช้การอ่านผลสัดส่วนของสีโดยเครื่องอัตโนมัติ เพื่อดูโครโมโซมที่ขาดหรือเกิน ซึ่งกระบวนการทั้งหมดของ a-CGH จะใช้เวลาได้เร็วที่สุดประมาณ 24 ชั่วโมง ซึ่งหากใช้เซลล์ในวันที่ 3 (blastomere biopsy) จะทำให้สามารถย้ายตัวอ่อนในวันที่ 5 ได้

array ที่นิยมใช้ในปัจจุบัน มี 2 ชนิด คือ targeted arrays โดยการใช้ probe ที่จำเพาะกับโรคหรือความผิดปกติที่ต้องการตรวจ แต่อาจไม่สามารถวินิจฉัยความผิดปกติใหม่ที่เกิดขึ้นได้ และ genome-wide arrays โดยสุ่มตำแหน่งจากโครโมโซมทั้งหมดซึ่งมักใช้ในเชิงศึกษาวิจัยมากกว่า เพราะสามารถค้นพบความผิดปกติ หรือกลุ่มอาการใหม่ๆได้(10)

4. Single nucleotide polymorphism arrays (SNP arrays)(9)

Single nucleotide polymorphism (SNP) คือความผิดปกติของลำดับเบสบน DNA ที่เกิดในประชากรปกติ SNP ส่วนใหญ่เกิดบนทั้ง 2 สายของ DNA เพิ่มจำนวน DNA ด้วย whole genome amplification อาจเลือกเพิ่มจำนวนเป็นบางส่วน หรือเพิ่มทั้ง genome เลยก็ได้ จากนั้นใช้การ hybridization เช่นเดียวกัน สามารถใช้เพื่อแยกโครโมโซมและระบุบุคคลได้ SNP เพิ่งเริ่มนำมาใช้ในการตรวจ PGD จึงยังไม่มีการตีพิมพ์งานวิจัยในเรื่องนี้

Comparative Genomic Hybridization array (a-CGH)

ในการใช้ aCGH มีทั้งข้อดี และข้อเสียแตกต่างกัน โดยเฉพาะเมื่อเทียบกับการใช้วิธี G banding

ข้อดี

1. สามารถวินิจฉัยได้ดีกว่า (higher diagnostic yield)

การตรวจด้วย G banding จะสามารถเห็นความผิดปกติ เมื่อมีขนาด 3-10 ล้าน basepair แต่ความสามารถในการวินิจฉัยของ array จะแตกต่างกันตามชนิดของ array ขึ้นกับขนาดของ probe เช่น oligonucleotide probes มีความละเอียด 50-60 base pairs หรือ BAC มีความละเอียด 50,000 – 200,000 base pair(11) ทำให้การใช้ array สามารถตรวจพบความผิดปกติที่มีขนาดเล็กกว่า การใช้ G banding โดยหากมีความผิดปกติทางโครสร้าง การใช้ a-CGH จะสามารถตรวจพบได้มากกว่า G banding 5.6%(12) พบมีการศึกษาในสตรี 4406 คนซึ่งมารับการตรวจ PND ตามข้อบ่งชี้ต่างๆ เช่น อายุมาก ตรวจคัดกรอง serum marker และอัลตราซาวน์พบความผิดปกติ และตรวจ karyotype พบว่าปกติ เมื่อนำมาตรวจด้วยวิธี aCGH พบว่ามีความผิดปกติที่มีนัยสำคัญทางคลินิก โดยพบร้อยละ 6 ในกลุ่มที่มี structural anomaly และร้อยละ 1.7 ในกลุ่มมารดาอายุมากและพบความผิดปกติจากการตรวจคัดกรอง serum marker(13)

การศึกษาในชิคาโก ปี 2004 โดยการตรวจโครโมโซมของ conceptive product ในผู้ป่วยที่แท้งในไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ที่ผ่านการตรวจด้วยวิธี G-banding มาก่อน พบว่า a-CGH สามารถตรวจพบความผิดปกติได้ทั้งหมด และยังตรวจพบ genomic imbalance อื่นเพิ่มเติมด้วยโดยพบ mosaic ของ trisomy 20 ในชิ้นส่วนรกที่ได้รับการวินิจฉัยเป็น trisomy 21 จาก G-banding พบการเกิด duplication ของ 10q telomere region พบ interstitial deletion ของโครโมโซม 9p และ interstitial duplication ของ Prader-Willi/Angelman syndrome region บนโครโมโซม 15q (14)

2. ใช้เวลาสั้นกว่า (faster turnaround time)

วิธีการตรวจด้วย G banding ต้องมีการเพาะเลี้ยงเซลล์ เพื่อให้ได้ปริมาณ DNA มากพอในระยะที่กำลังแบ่งตัวอย่างเหมาะสม (metaphase) ซึ่งใช้เวลาประมาณ 1-2 สัปดาห์ แต่ในการทำ aCGH สามารถทำได้โดยการสกัด DNA จากเซลล์ได้เลย โดยไม่ต้องผ่านการเพาะเลี้ยง ซึ่งจะสามารถรู้ผลการตรวจได้ภายใน 1 วัน และใช้เครื่องอัตโนมัติในการแปลผล ทำให้มีความแม่นยำ และลดค่าใช้จ่ายจากแรงงานคน

ข้อจำกัด

1. Inability to detect balanced structural rearrangements

ความผิดปกติทางโครงสร้างโครโมโซม จะไม่สามารถตรวจด้วย aCGH ได้ เนื่องจากจำนวนโครโมโซมไม่เปลี่ยนแปลง แต่ความสำคัญทางคลินิกไม่มากนัก เนื่องจาก balance rearrangement พบน้อย โดยพบไม่ถึง ร้อยละ 0.1 ของประชากร (15) มักไม่ก่อให้เกิดโรค หรือความผิดปกติ และหากคู่สมรสมี balance rearrangement ที่ไม่แสดงอาการ บุตรก็จะไม่แสดงอาการเช่นกัน นอกจากนี้ การตรวจพบ balanced rearrangement จากการตรวจ G banding อาจมีความผิดปกติ ด้านจำนวนโครโมโซมใน section ของ DNA ซึ่งไม่สามารถตรวจพบโดย G banding ได้ซ่อนอยู่ พบว่าในกลุ่ม balance translocation มี ความผิดปกติทาง phenotype ประมาณร้อยละ6 (16)

2. Poor ability to detect polyploidies

polyploidies คือการเพิ่มจำนวนโครโมโซมทั้งหมด เช่น 69,XXX เป็นต้น ซึ่งไม่สามารถตรวจได้ ด้วยการทำ standard aCGH เนื่องจาก gene content เปลี่ยนแปลงเท่ากันทั้งหมด ในกรณีที่ทารกเป็น 69,XXY อาจตรวจพบได้เนื่องจาก โครโมโซมเพศไม่เท่ากัน แต่ polyploidies พบน้อยมากในการเก็บข้อมูล จึงยังไม่แสดงความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ การวินิจฉัย polyploidies มักสงสัยจากการตรวจ พบความผิดปกติจากการตรวจอัลตราซาวน์ตั้งแต่ไตรมาสแรก หรือทารกเสียชีวิตในครรภ์ หรือแรกคลอด ในบางห้องปฏิบัติการณ์จะใช้การตรวจ SNP array หรือใช้ FISH ก่อนการทำ aCGH ซึ่งทำให้สามารถตรวจวินิจฉัย polyploidies ได้ดียิ่งขึ้น (17)

3. Variable ability to detect low level mosaicism

ภาวะ mosaicism ที่เป็นไม่มาก จะให้การวินิจฉัยค่อนข้างยาก และการตรวจ aCGH จะไม่สามารถ mosaism ที่น้อยกว่าร้อยละ 20 ได้ (18)

4. Detection of variants of uncertain significance

variants of uncertain significance คือจำนวนโครโมโซมที่ผิดปกติในตำแหน่งที่ไม่เคยมีรายงาน ว่าควบคุมการแสดงออกของ phenotype อะไร ซึ่งความผิดปกตินี้ตรวจไม่พบโดยวิธี G Banding แต่ตรวจพบจากการตรวจด้วย aCGH ร้อยละ 1-2 (13) มีรายงานข้อมูลในปี 2008-2011 ว่า aCGH ตรวจพบ VUS ประมาณร้อยละ 3.4 ซึ่งตรวจ karyotype ปกติ แต่คาดการณ์ว่าเมื่อความรู้ในสาขานี้พัฒนาขึ้น VUS จะลดลงเนื่องจากเมื่อนำ VUS ดังกล่าวมาวิเคราะห์ใหม่ในปี 2012 พบว่า VUS ลดลงเหลือร้อยละ 1.5 (13) นอกจากนี้ การตรวจพบ VUS ยังก่อให้เกิดคำถามด้านจริยธรรมว่า จะแจ้งผลการตรวจให้คู่สมรส หรือไม่ และคู่สมรสจะตัดสินใจย้ายตัวอ่อนหรือไม่

5. Expense

aCGH มีราคาสูง แต่แนวโน้มราคาค่อยๆลดลง

6. Variable clinical sensitivity

Clinical sensitivity จะสูงหากความผิดปกติทางโครโมโซมนั้นเกิดจากการเพิ่ม หรือลดปริมาณ โครโมโซม (microdeletion หรือ microduplication syndrome) เช่น Velocardiofacial syndrome ซึ่งเกิดจาก 22q11.2 deletion CMA จะ detect ได้ มากกว่าร้อยละ 90 ซึ่งในกรณีที่ตรวจไม่พบ deletion จาก CMA มักเป็นการวินิจฉัยโรคอื่น ที่มีอาการใกล้เคียงกัน แต่หากกลุ่มอาการผิดปกติ เกิดได้จากหลายความผิดปกติทางโครโมโซม เช่น neurofibromatosis type-1 (NF1) ซึ่งประมาณร้อยละ 5 เกิดจาก microdeletion ส่วนใหญ่เกิดจาก ความผิดปกติของลำดับ base ที่ผิดปกติไป ซึ่งกรณีนี้จะไม่สามารถตรวจโดย CMA ได้

Clinical indication

ACOG recommendation (10)

มีหลายๆงานวิจัยที่แสดงให้เห็นว่า aCGH เป็นเครื่องมือที่ดีในการตรวจคัดกรองความผิดปกติขณะตั้งครรภ์ โดยเฉพาะกรณีที่การตรวจ karyotyping ไม่พบความผิดปกติ โดย ACOG ได้ให้คำแนะนำ สำหรับการใช้ aCGH ในการตรวจคัดกรองความผิดปกติขณะตั้งครรภ์ดังนี้ (ACOG committee opinion 2009)

• Conventional karyotyping ยังคงแนะนำให้ใช้เป็นวิธีแรกในการตรวจคัดกรองทารกในครรภ์
• อาจให้คำปรึกษาและให้ทางเลือกคู่สมรส ในการตรวจ targeted aCGH เพิ่มเติม หากตรวจพบ ความผิดปกติจากการอัลตราซาวน์ แต่ตรวจ karyotyping ไม่พบความผิดปกติ หรือในกรณีที่ทารก เสียชีวิตในครรภ์ที่ไม่สามารถเพาะเลี้ยงเซลล์เพื่อตรวจ conventional karyotyping ได้
• คู่สมรสที่เลือกวิธี aCGH ควรได้รับคำแนะนำ ทั้งก่อนและหลังการตรวจ และคู่สมรสควรมีข้อมูลว่า การตรวจ aCGH ไม่สามารถตรวจวิเคราะห์ความผิดปกติทางพันธุกรรมได้ทั้งหมด และบางครั้งอาจแปลผลได้ยาก
• Targeted CGH อาจมีประโยชน์ในการใช้คัดกรองความผิดปกติของโครโมโซม แต่การจะนำมาใช้เป็นวิธีแรกในการตรวจแทน conventional karyotyping ยังต้องรอการศึกษาในอนาคต

ACMG recommendation (11)

นอกเหนือจากทางสูติกรรมที่ใช้ประโยชน์จากการตรวจ aCGH ขณะตั้งครรภ์ ยังมีข้อบ่งใช้ ในการตรวจทางอายุกรรมในทารกหลังคลอดด้วย โดยเฉพาะการเกิดภาวะพัฒนาการช้า (developmental delay, DD) หรือ การเรียนรู้ผิดปกติ (Intellectual disability, ID) American college of Medical Genetics (ACMG) ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการใช้ a-CGH หลังคลอด (2010) ดังนี้

• แนะนำให้ใช้ CMA ในการตรวจหา Copy number variants เป็นวิธีการแรกสำหรับ
  • สำหรับกรณีทารกมีความผิดปกติหลายอย่างที่ไม่จำเพาะ กับกลุ่มอาการใดๆทางพันธุกรรม
  • กรณีมี DD หรือ ID ที่ไม่จำเพาะกับกลุ่มอาการใดๆ
  • Autism spectrum disorders
• ใช้ในการตรวจเพิ่มเติมกรณีที่เด็กมีปัญหาเรื่องการเจริญเติบโต (growth retardation) พัฒนาการการพูดช้า หรือภาวะอื่นๆที่ยังไม่มีการศึกษาชัดเจน
• ใช้ในการตรวจติดตามกรณีที่พบความผิดปกติทางโครโมโซมจากการตรวจ CMA หรือ ใช้ในการประเมินพันธุกรรมของพ่อแม่ผู้ป่วย

Reference

1. Practice Committee of the Society for Assisted Reproductive Technology, Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Preimplantation genetic testing: a Practice Committee opinion. Fertil Steril 2007; 88:1497.
2. Verlinsky Y, Rechitsky S, Verlinsky O, et al. Prepregnancy testing for single-gene disorders by polar body analysis. Genet Test 1999; 3:185.
3. Verlinsky Y, Rechitsky S, Verlinsky O, et al. Preimplantation diagnosis for sonic hedgehog mutation causing familial holoprosencephaly. N Engl J Med 2003; 348:1449.
4. Verlinsky Y, Rechitsky S, Cieslak J, et al. Preimplantation diagnosis of single gene disorders by two-step oocyte genetic analysis using first and second polar body. Biochem Mol Med 1997; 62:182.
5. Carson SA, Gentry WL, Smith AL, Buster JE. Trophectoderm microbiopsy in murine blastocysts: comparison of four methods. J Assist Reprod Genet 1993; 10:427.
6. Sermon K, Van Steirteghem A, Liebaers I. Preimplantation genetic diagnosis. Lancet 2004; 363:1633.
7. Veiga A, Sandalinas M, Benkhalifa M, et al. Laser blastocyst biopsy for preimplantation diagnosis in the human. Zygote 1997; 5:351.
8. wendy A. Karyotype Analysis andChromosome Banding. ENCYCLOPEDIA OF LIFE SCIENCES, Nature Publishing Group,2001
9. Joyce C, Gary H. The use of arrays in preimplantation genetic diagnosis and screening. Fertility and sterility 2010;94:1173-1177
10. ACOG Committee Opinion No. 446: array comparative genomic hybridization in prenatal diagnosis. Obstet Gynecol 2009; 114:1161.
11. Manning M, Hudgins L, Professional Practice and Guidelines Committee. Array-based technology and recommendations for utilization in medical genetics practice for detection of chromosomal abnormalities. Genet Med 2010; 12:742.
12. Hillman S, Prtelove S, Coomarasamy A, et al. Additional information from array comparative genomic hybridization technology over conventional karyotyping in prenatal diagnosis: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 37: 6–14
13. Wapner RJ, Martin CL, Levy B, et al. Chromosomal microarray versus karyotyping for prenatal diagnosis. N Engl J Med 2012; 367:2175.
14. Anthony J, June C, Konstantina H. Comparative Genomic Hybridization–Array Analysis Enhances the Detection of Aneuploidies and Submicroscopic Imbalances in Spontaneous Miscarriages. Am. J. Hum. Genet 2004; 74:1168–1174
15. Warburton D. De novo balanced chromosome rearrangements and extra marker chromosomes identified at prenatal diagnosis: clinical significance and distribution of breakpoints. Am J Hum Genet 1991; 49:995.
16. Savage MS, Mourad MJ, Wapner RJ. Evolving applications of microarray analysis in prenatal diagnosis. Curr Opin Obstet Gynecol 2011; 23:103.
17. Breman A, Pursley AN, Hixson P, et al. Prenatal chromosomal microarray analysis in a diagnostic laboratory; experience with >1000 cases and review of the literature. Prenat Diagn 2012; 32:351.
18. Stankiewicz P, Beaudet AL. Use of array CGH in the evaluation of dysmorphology, malformations, developmental delay, and idiopathic mental retardation. Curr Opin Genet Dev 2007;17:182–92.
19. Chung M, Jeong H, et al.. Comprehensive chromosome analysis of blastocysts before implantation using array CGH. Molecular Cytogenetics 2013, 6:22

Overview in Abdominal Hysterectomy

พ.ญ. ศศิวิมล ศรีสุโข
อาจารย์ที่ปรึกษา ผ.ศ.พ.ญ. จารุวรรณ แซ่เต็ง

1.บทนำ

การผ่าตัดมดลูก (Hysterectomy) การตัดมดลูกนับว่าเป็นการผ่าตัดที่มากที่สุดในทางนรีเวชวิทยาที่ประเทศสหรัฐอเมริกาประมาณกันว่ามีการผ่าตัดมดลูกปีละมากกว่า 650,000 ราย(1-3) สำหรับในประเทศไทยมีการผ่าตัดมดลูก ประมาณ 32,000 รายต่อปี(4) ในปัจจุบัน วิธีการผ่าตัดมดลูกมีหลายวิธี(5)ด้วยกัน ซึ่งการจะเลือกใช้วิธีใดนั้น แพทย์จะพิจารณาจากสภาวะของผู้ป่วยและความร้ายแรงของโรคที่เป็น ทั้งนี้วิธีการผ่าตัดทั้ง 4 สามารถเรียงลำดับตามความนิยมและผลกระทบต่อผู้ป่วย อาทิ รอยแผล และระยะเวลาในการพักฟื้น ได้ดังนี้

1. การผ่าตัดมดลูกทางช่องคลอด (Vaginal Hysterectomy)
2. การผ่าตัดมดลูกโดยใช้กล้องส่องช่องท้อง (Laparoscopic Hysterectomy)
3. การผ่าตัดมดลูกผ่านผนังหน้าท้องแบบแผลเล็ก (Minilaparotomy Hysterectomy)
4. การผ่าตัดมดลูกผ่านหน้าท้องแบบปกติ (Abdominal Hysterectomy)

ในที่นี้จะเน้นเกี่ยวกับการผ่าตัดมดลูกผ่านหน้าท้องแบบปกติ (Abdominal Hysterectomy)

2.ข้อบ่งชี้ในการทำ Hysterectomy (2)

2.1 Benign diseases

• Leiomyoma มักทำในกรณีที่มีอาการ เช่น ระดูมามาก อาการจากก้อนที่โตขึ้น
• Dysfunctional uterine bleeding ไม่รวมพวกที่มี endometrial lesions การผ่าตัดทำเมื่อการรักษาทางยาล้มเหลว
• Endometriosis ผ่าตัดมดลูกเมื่อมีอาการรุนแรงรักษาวิธีอื่นไม่ได้ผลและผู้ป่วยไม่ต้องการมีลูกอีก
• Pelvic relaxation การผ่าตัดรวมถึง vaginal hysterectomy และการแก้ไข pelvic support
• Pelvic pain ยังมีหลักฐานไม่มากที่สนับสนุนให้ทำ hysterectomy เพื่อการรักษาใน Chronic pain ยกเว้นการปวดระดูหรือมีพยาธิสภาพในอุ้งเชิงกราน

2.2 Preinvasive disease

• Endometrial hyperplasia with atypia
• Adenocarcinoma in situ of the cervix

2.3 Invasive disease

• การตัดมดลูกเป็นทั้งการรักษาและการทำ staging สำหรับโรคมะเร็งของ uterus, cervix,epithelial ovarian carcinoma, fallopian tube carcinoma

2.4 Acute conditions

• Pregnancy related hemorrhage เป็นการผ่าตัดเพื่อช่วยชีวิต พบอุบัติการณ์(6) emergency hysterectomy 1.55 ต่อ การคลอด 1000 รายและทำเนื่องการการผ่าตัดคลอด 0.7% จากการคลอดปกติ 0.02% สำหรับสาเหตุที่ทำให้เลือดออกมาก เช่น เกิดจาก abnormal placentation, จาก uterine atony และสาเหตุอื่นๆเช่น uterine rupture, fibroid, extended of uterine scar
• tubo-ovarian abscess แตก หรือให้ยาแล้วไม่ได้ผล
• acute menorrhagia refactory to medical treatment

2.5 other indications

• -hysterectomy and prophylactic oophorectomy for familial history of ovarian cancer

3.การวางแผนการผ่าตัด Surgical planning

เนื่องจากมากกว่าร้อยละ 85 ของการตัดมดลูกเป็น elective case มีหลักฐานแสดงให้เห็นว่าความพึงพอใจของผู้ป่วย และผลการรักษา ดีขึ้น ถ้าหากผู้ป่วยได้มีส่วนร่วมในการตัดสินใจ ทั้งในเรื่องทางเลือกของการรักษา เหตุผลในการผ่าตัด

3.1 การลงแผลผนังหน้าท้อง (Choice of incision)

โดยทั่วไปการลงแผลหน้าท้องทำได้ 2 แนว(5) ดังรูปภาพที่ 1 คือ การลงแผลในแนวกึ่งกลางลำตัวต่ำกว่าระดับสะดือ (Low midline incision) ความยาวของแผลผนังหน้าท้องประมาณ 10 -15 cm และการลงแผลในแนวขวางลำตัวตรงตำแหน่ง Skin crease เหนือหัวหน่าว (Pfannenstiel incision) การลงแผลที่สองนี้มีข้อดีคือ แผลสวยงามและรอยแผลซ่อนอยู่ใต้ขอบกางเกงชั้นใน ความแข็งแรงของแผลดีกว่า ทำให้เกิด Incision hernia น้อยกว่า แต่มีข้อเสียคือ การขยายขนาดของแผลผ่าตัดทำได้ไม่ดีเท่าแบบ midline incision และใช้เวลาการทำผ่าตัดนานกว่า

3.2 การผ่าตัดรังไข่ (Elective oophorectomy)

จากการรวบรวมข้อมูลการผ่าตัดรังไข่ในผู้หญิงที่ได้รับการผ่าตัดมดลูกในbenign condition(7) พบว่า ผู้หญิงอายุ มากกว่า 50 ปี หรือในสตรีวัยหมดประจำเดือน BSO สามารถลดอัตราการเป็นมะเร็งรังไข่ได้โดยไม่ส่งผลกระทบกับโรคหลอดเลือดหัวใจเสื่อมสมรรถภาพทางเพศกระดูกสะโพกหัก สำหรับACOG(8) เอง แนะนำให้พิจารณาอายุของผู้ป่วย โอกาสในการเกิดโรคหลอดเลือดและโรคกระดูกพรุน ความเสี่ยงทางพันธุกรรมสำหรับโรคมะเร็งรังไข่หรือความเสี่ยงสำหรับการผ่าตัดรังไข่ในภายหลังถ้ารังไข่จะยังคงอยู่ และปัญหาที่เกี่ยวข้องกับคุณภาพชีวิต แล้วให้ผู้ป่วยเลือกอีกครั้ง ในผู้หญิงที่ไม่ได้มีความเสี่ยงสูงของโรคมะเร็งรังไข่ การวางแผนการผ่าตัดมดลูกผู้ป่วยควรได้รับการให้คำปรึกษาเกี่ยวกับความเสี่ยงและประโยชน์ของการผ่าตัดเอารังไข่

ตารางที่ 1 ความเสี่ยงสำหรับการผ่าตัดรังไข่(8)

3.3 การเก็บรักษาหรือการกำจัดของปากมดลูก (Total versus subtotal hysterectomy; TH vs TSH)

จาก Cochrane Database of Systematic Reviews 2012 (9) พบว่า ไม่มีความแตกต่างของการทำงานของระบบปัสสาวะและลำไส้หรือการมีเพศสัมพันธ์ระหว่าง TH และ TSHทั้งในระยะสั้น (ไม่เกิน 2 ปีหลังการผ่าตัด) หรือระยะยาว ( 9 ปีหลังการผ่าตัด ) ระยะเวลาในการผ่าตัด (ความแตกต่างจาก 11 นาที) และปริมาณของเลือดที่หายไปในระหว่างการผ่าตัด (ความแตกต่างจาก 57 มล. ) อย่างมีนัยสำคัญในระหว่างการผ่าตัดมดลูกโดยเก็บปากมดลูก (TSH)เมื่อเทียบกับการผ่าตัดมดลูกทั้งหมด ( TH ) ความแตกต่างเหล่านี้ไม่น่าจะก่อให้เกิดผลประโยชน์ทางคลินิกและมีหลักฐานของความแตกต่างเล็กน้อย ในเรื่องการมีเลือดออกทางช่องคลอดได้ถึงสองปีหลังการผ่าตัดมดลูกโดยเก็บปากมดลูก (TSH) มีแนวโน้มมากขึ้น (OR 16.0, 95% CI 6.1-41.6) ดังนั้นถ้าสามารถตัดปากมดลูกออกได้โดยง่าย แนะนำให้ตัดปากมดลูกออกด้วย อย่างไรก็ตาม หากผู้ป่วยต้องการเก็บปากมดลูกไว้หรือไม่สามารถตัดปากมดลูกออกได้ ผู้ป่วยควรคัดกรองมะเร็งปากมดลูกอย่างต่อเนื่อง (เช่นการตรวจ Pap smear)

4.มาตรการป้องกันโรคก่อนที่จะมีการผ่าตัดมดลูก ( Prophylactic measures prior to hysterectomy)

4.1 Thromboprophylaxis – การให้ยาเพื่อป้องกันโรคลิ่มเลือดอุดตันหลอดเลือดดำในผู้ป่วยที่ผ่าตัดนั้น ขึ้นอยู่กับผู้ป่วยมีปัจจัยเสี่ยง โดยวิทยาลัยสูตินรีแพทย์และนรีแพทย์ (ACOG)(10) และวิทยาลัยแพทย์อเมริกันทรวงอก (ACCP)(11) มีแนวทางแตกต่างกันบ้าง แต่คำแนะนำโดยรวมสอดคล้องสำหรับผู้ป่วยส่วนใหญ่ :

• ACOG(10) สำหรับผู้ป่วยที่จะผ่าตัดมดลูก ถือเป็นความเสี่ยงในระดับปานกลาง ควรให้ยา Thromboprophylaxis
• ACCP(11) สำหรับผู้ป่วยที่จะผ่าตัดมดลูก ถือเป็นความเสี่ยงในระดับปานกลาง ควรให้ยา Thromboprophylaxis (คะแนน Caprini 3 ถึง 4) ยกเว้น ประเมินแล้วมีความเสี่ยงต่ำ (Caprini คะแนนจาก 1 ถึง 2; ผู้หญิง≤ 40 ปีเท่านั้นและไม่มีมีปัจจัยเสี่ยงอื่น ๆ)

4.2 Prophylactic antibiotics – ผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดมดลูกทางช่องท้องควรได้รับการป้องกันโรคยาปฏิชีวนะทางหลอดเลือดดำ (IV) สำหรับยาปฏิชีวนะที่เหมาะสม คือ กลุ่ม 1st generation cephalosporin ถ้าผู้ป่วยที่แพ้ cephalosporin พิจารณาให้เป็น clindamycin, erythromycin, หรือ metronidazole โดยควรจะบริหารยาปฏิชีวนะป้องกันโรค 15-60 นาทีก่อนที่จะลงแผลที่ผิวหนัง หากขั้นตอนการเปิดหน้าท้องนาน (เช่น> 3 ชั่วโมง) หรือถ้าการสูญเสียเลือดประมาณ> 1500 มิลลิลิตรปริมาณที่เพิ่มขึ้นของยาปฏิชีวนะป้องกันโรคอาจได้รับ 3-4 ชั่วโมงหลังจากที่ปริมาณเริ่มต้น ดังแสดงในตาราง (ตารางที่ 2)

ตารางที่ 2(11-14)

ผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดมดลูกไม่จำเป็นต้องใช้ยาปฏิชีวนะป้องกันโรคเยื่อบุหัวใจอักเสบจากเชื้อแบคทีเรียในกรณีที่ไม่มีข้อบ่งชี้ความเสี่ยงสูง

4.3 Bacterial vaginosis treatment – (12) สำหรับผู้หญิงที่มีช่องคลอดอักเสบจากเชื้อแบคทีเรีย ควรได้รับการรักษายาปฏิชีวะนะMetronidazole เป็นเวลา แปดวัน โดยเริ่มต้นสี่วันก่อนการผ่าตัด สามารถลดความถี่ของการติดเชื้อในช่องคลอดได้(15)

5.เทคนิคการผ่าตัด OPERATIVE TECHNIQUE

5.1 การจัดท่าของผู้ป่วยและการเตรียมหน้าท้อง

• จัดท่านอนหงายหรือ lithotomy
• คาสายสวนกระเพาะปัสสาวะ
• ทำความสะอาดด้วยน้ำยาฆ่าเชื้อที่ช่องท้องและช่องคลอดโดย Povidine
• ไม่จำเป็นที่จะกำจัดขน ผู้ป่วยที่โกนมีแนวโน้มที่จะพัฒนาติดเชื้อแผลผ่าตัด หากต้องการกำจัดขนให้เลือกเป็นตัดมากกว่าโกน

5.2 การลงแผลหน้าท้องและการสำรวจช่องท้อง – การลงแผลหน้าท้องเลือกลงได้ 2 แนว(5) ตามที่ได้กล่าวข้างต้น โดยทั่วไปลงแผลด้วยมีด หากมีแนวแผลเดิมอาจพิจารณาเลาะแนวแผลเป็นเดิมออกก่อน หากลงแผลในแนวขวาง (Pfannenstiel incision) ระวังโดน inferior epigastric artery หลังจากนั้นเปิดหน้าท้องผ่านชั้นไขมันและใยกล้ามเนื้อจนเข้าสู่ช่องท้อง หากสงสัยมะเร็งอาจพิจารณาเก็บperitoneal fluid for cytologic หลังจากนั้นควรตรวจดูอวัยวะต่างๆในเชิงกราน ช่วงท้อง และต่อมน้ำเหลือง โดยใช้มือคลำสำรวจอวัยะภายในต่างๆ เช่น มดลูก รังไข่ ตับ กระบังลม เป็นต้น

รูปภาพที่ 1 : Vertical skin incisions Transverse incisions of the abdominal wall Courtesy of William J Mann, Jr, MD.

5.3 การใส่ retractor – ศัลยแพทย์ส่วนใหญ่ชอบที่จะใช้ self-retractor สำหรับการตัดมดลูกทางหน้าท้อง หรืออาจใช้มือถือ retractors ขึ้นอยู่กับความชอบ หากมดลูกขนาดใหญ่มากก็อาจจะต้องรอให้มดลูกถูกเลาะออกก่อนจนมีพื้นที่มากพอที่จะวาง retractor การวาง retractors ตำแหน่งเป็นสิ่งสำคัญควรหลีกเลี่ยงการกด femoral nerve หรือ bowel

5.4 Elevation of the uterus (รูปภาพที่ 2) – ใช้ Kocher clampsโค้งชนิดยาว 2 ตัว จับบริเวณเนื้อเยื่อมดลูกทั้ง 2 ข้าง โดยรวบ round ligament, ovarian ligaments และท่อนำรังไข่ ไว้ด้วยกัน ปลายของ Kocher clamps อยู่ที่ระดับ isthmus ของมดลูก จุดประสงค์คือเพื่อใช้จับโยกมดลูกในขณะที่ทำการผ่าตัดเนื้อเยื่อรอบมดลูกและปากมดลูกทั้งสองข้าง เพื่อช่วยดึงมดลูกขึ้นมา

รูปภาพที่ 2 : Elevation of the uterus

5.5 Round ligament ligation (รูปภาพที่ 3-5) – โยกมดลูกไปด้านตรงซ้าย โดย ใช้ Kocher clamps 2 ตัว จับ round ligament ข้างขวา แล้วใช้ Mayo scissors ตัดระหว่าง clamps แล้วเย็บผูก round ligaments ด้าน pelvic side wall แล้วใช้ clamps จับไว้เพื่อเปิด broad ligament ขนานกับinfundibulopelvic ligament แล้วใช้ Metzenbaum scissors หรือ จี้ไฟฟ้า เปิด anterior leaf ของ board ligament โดยเริ่มจากรอยตัดขวางของ round ligamnet ลงมาตามแนว vesicouterine peritoneal fold และตัด posterior leaf ของ board ligament ไปยัง pelvic wall ระวังท่อไตซึ่งทอดข้าม pelvic brim ที่ bifurcation ของ common iliac artery ท่อไตยังคงติดกับ posterior leaf ของ broad ligament อยู่

รูปภาพที่ 3 : Round ligament ligation

รูปภาพที่ 4 : Incision in the anterior board ligament

รูปภาพที่ 5 : Identification of the ureter

5.6 Infundibulopelvic ligament ligation (รูปภาพที่ 6-8) – ใช้นิ้วคล้อง infundibulopelvic ligament ข้างขวาไว้ในนิ้วมือ แล้วหนีบด้วย Kocher clamps 2 ตัว ตรงส่วน distal ต่อท่อนำรังไข่และรังไข่ ตัดระหว่าง clamps ด้วย Mayo scissors ผูก free tie ใต้ Kocher clamps ที่ชิด pelvic wall ด้วยไหม 2 เส้น ทีละเส้น ถ้าต้องการเก็บรังไข่ไว้ ให้หนีบ ตัด และผูก ovarian ligament ท่อนำรังไข่และเส้นเลือดด้านใต้ต่อรังไข่ หนีบ ตัด และผูกround ligament และinfundibulopelvic ligament ข้างซ้ายเช่นเดียวกับข้างขวา ผูกstump ของรังไข่และท่อนำรังไข่ไว้กับ Kocher clamps แล้วตัด vesicouterine peritoneum ทั้งสองข้างมาชนกันเพื่อแยกกระเพาะปัสสาวะออกจากปากมดลูก

รูปภาพที่ 6 : Utero-ovarian ligament ligation

รูปภาพที่ 7 : Infundibulopelvic ligament

รูปภาพที่ 8 : Infundibulopelvic ligament ligation

5.7 Bladder mobilization (รูปภาพที่ 9) – ดึงมดลูกไปด้านศีรษะชองผู้ป่วย แล้วสอดปลาย Metzenbaum scissors หรือ ปลายจี้ไฟฟ้า แหวกตรง avascular space ระหว่างกระเพาะปัสสาวะและปากมดลูกให้เป็นช่อง แล้วค่อยๆแยกกระเพาะปัสสาวะลงไปเรื่อยๆ จนถึงผนังช่องคลอด ให้เลยปากมดลูกไปเล็กน้อย ถ้ามีเลือกออกให้จี้ด้วยไฟฟ้าหรือหนีบผูกด้วยไหม

รูปภาพที่ 9 : Bladder mobilization

5.8 Uterine vessel ligation (รูปภาพที่ 10 ) – โยกมดลูกไปด้านซ้าย เพื่อช่วยตรึง lower uterine segment แล้วค่อยๆเลาะ loose connective tissue ที่อยู่ข้างๆ (skelentonized)เพื่อให้เห็นเส้นเลือดชัดเจนขึ้น แล้วค่อยๆเลาะ loose connective tissue รอบเส้นเลือดจนเห็น uterine artery ทั้งเส้น แยกออกมาจาก hypogastric artery ก่อนที่จะข้ามท่อไต แล้วใช้ Heaney clamps หนีบ uterine artery ตรงตำแหน่งรอยต่อมดลูกและตัวมดลูก แล้วตัดและผูกตามลำดับ และทำเช่นเดียวกับข้างซ้าย

รูปภาพที่ 10 : Uterine vessels ligation

Use of electrosurgery (16, 17) อาจพิจารณาใช้เป็นการจี้ไฟฟ้าปิดหลอดเลือดหรือ LigaSure vessel sealer แทนก็ได้ จากการศึกษาRCT ของ Lakeman M พบว่า คนไข้จะรู้สึกปวดหลังผ่าตัดลดลงและการฟื้นตัวเร็วขึ้น

5.9 Incision of posterior peritoneum (รูปภาพที่ 11) – ดึงมดลูกขึ้นมาบริเวณกระดูกหัวหน่าว เพื่อให้ uterosacral ligament ตึงและเห็น cul de sac ชัดเจน แล้วใช้ปลาย Metzenbaum scissors หรือ ปลายจี้ไฟฟ้า เลาะแยก peritoneum ที่บริเวณรอยต่อระหว่าง rectum กับ US ligament เพื่อดัน rectum ลงไปด้านหลัง

รูปภาพที่ 11 : Rectum mobilization

5.10 Cardinal ligament ligation (รูปภาพที่ 12) – เลาะแยก cardinal ligament ซึ่งอยู่ในต่อ Uterine vessel 2-3 cm ขนาน ต่อกับ uterus ค่อยๆ หนีบ ตัด และเย็บผูก cardinal ligament 2 ข้างลงไปเรื่อยๆพร้อมๆกับใช้นิ้วเลาะเเยก rectum ออกจากด้านหลังของผนังช่องคลอด จนเลยตำแหน่งปากมดลูกเล็กน้อย

รูปภาพที่ 12 : Cardinal ligament ligation

5.11 Removal of the uterus (รูปภาพที่ 13) – ดึงมดลูกไปทางศีรษะ แล้วคลำหาปากมดลูก แล้วใช้ curved Heaney clamps หนีบทั้งสองข้างใต้ต่อปากมดลูกที่ external cervical os แล้วใช้กรรไกรหรือมีดตัดมดลูกออกมา

รูปภาพที่ 13 : Removal of the uterus

5.12 Vaginal cuff closure (รูปภาพที่ 14-15) – เย็บมุมของช่องคลอดทั้ง 2 ด้าน ด้วย figure-of-eight suture of 0 braided absorbable material แล้ว เย็บปิดผนังช่องคลอดที่เหลือแบบ continuous-locked suture(18)

• Supracervical (subtotal) hysterectomy (9, 19, 20) กรณีที่ต้องการเก็บปากมดลูกไว้ให้หนีบ cardinal and broad ligaments บริเวณตรงกลางระหว่าง internal and external cervical ostia หลังจากนั้นใช้มีดหรือจี้ไฟฟ้าตัดบริเวณ Endocervix แล้วเย็บปิดบริเวณ lower segment ด้วย 0 absorbable material แบบ continuous หรือ interrupted
• Apical prolapse prevention: (21-24) ผู้เชี่ยวชาญให้ความเห็นว่า ปลายช่องคลอดควรจะถูกเย็บซ่อมในช่วงเวลาของการผ่าตัดมดลูกเพื่อลดการหย่อนในเวลาต่อมา เทคนิคทั่วไปสำหรับการป้องการหย่อน (vaginal apex suspension) คือ การตัดมดลูกแบบintrafascial เพื่อที่จะรักษา the uterosacral-cardinal ligament complexไว้ รวมถึงการผูก uterosacral ligaments ไว้กับมุม vaginal ในขณะเย็บปิดช่องคลอด

รูปภาพที่ 14 : Vaginal cuff closure

รูปภาพที่ 15 : Vaginal cuff closure

5.13 Irrigation and hemostasis – ล้างอุ้งเชิงกรานด้วยน้ำเกลือ ตรวจหาจุดเลือดออกในบริเวณที่ผ่าตัด ด้วยการจี้ไฟฟ้าหรือการผูกห้ามเลือดตามความเหมาะสม

5.14 Peritoneum closure – เย็บปิดเยื่อบุช่องท้องเพื่อลดการเกิดเยื่อพังพืด (25)

5.15 Fascia closure – เย็บ fascia ด้วย interrupted หรือ continuous 0 or 1monofilament absorbable suture

5.16 Skin closure – เช็ดจุดเลือดออกและหยุดเลือด ถ้า fat หนามากกว่า 2 cm เย็บ fat ด้วย interrupted absorbable suture และเย็บปิดskinด้วย staples หรือ subcuticular sutures

6.สถานการณ์พิเศษ SPECIAL CIRCUMSTANCES

6.1 Large uterus – โดยทั่วไปแล้วหากมดลูกที่ขนาด≤ 16 สัปดาห์มักลงแผลแนวขวาง (Pfannenstiel, Cherney หรือ Maylard)(26) กรณีก้อนเนื้อมดลูกขนาดใหญ่ (27)(ขนาด≥ 16 สัปดาห์หรือ 350 กรัม) อาจพิจารณาลงแผลเป็นแนวตั้ง เพื่อที่จะได้เอามดลูกออกได้สะดวกหรือหากจำเป็นต้องขยายแผลก็สามารถขยายไปเหนือสะดือได้ นอกจากนั้นก้อนเนื้อมดลูกขนาดใหญ่ อาจทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของการสูญเสียเลือดระหว่างการผ่าตัด รวมกับขนาดของมดลูกใหญ่ อาจต้องประเมินการสูญเสียเลือดที่มองไม่เห็น เช่นปริมาณของเลือดที่บรรจุอยู่ภายในมดลูก ดังนั้นควรมีการเตรียมเลือดทดแทนและเตรียมช่วยให้มีการกู้ชีพในช่วงหลังผ่าตัดทันที

Preoperative GnRH analogues – การรักษาก่อนการผ่าตัดสามถึงสี่เดือนด้วย gonadotropin-releasing analogues (GnRH) จะช่วยลดลงขนาดมดลูกลง และส่งผลให้การเสียเลือดในระหว่างการผ่าตัดและเวลาการผ่าตัดน้อยลง จาก Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group(28) พบว่า

• hematocrit ก่อนผ่าตัดเพิ่มขึ้น (ร้อยละ 3.1, 95% CI 1.8-4.5)
• ขนาดมดลูกลดลง (-2.2 สัปดาห์ในขณะตั้งครรภ์ 95% CI -2.3 ถึง -1.9)
• สัดส่วนของแผลแนวตั้งก็ลดลง (OR 0.36, 95% CI 0.2-0.6)
• การสูญเสียเลือดระหว่างการผ่าตัดลดลง (-58 มล. , 95% CI, -75.7 ถึง -40.3)
• ระยะเวลาของการผ่าตัดลดลง (-5.2 นาที, 95% CI -8.6 ถึง -1.8)
• ระยะเวลาของการอยู่โรงพยาบาลสั้น (-1.1 วัน, 95% CI -1.2 ถึง -0.9)

Intraoperative vasopressin – การใช้ vasopressin intramyometrial (IMM) สามารถลดลงการสูญเสียเลือดระหว่างการผ่าตัดจากการผ่าตัดก้อนเนื้องอกมดลูกได้ จากการทดลองแบบRCT (29) เปรียบเทียบvasopressin (5 มิลลิลิตร IMM, 10 หน่วยในน้ำเกลือ 10 มิลลิลิตร) กับ น้ำเกลือ พบว่า การใช้ vasopressin ลดการสูญเสียเลือดโดยรวมลงอย่างมีนัยสำคัญ (445 กับ 748 mL)

6.2 Emergency or unplanned hysterectomy –(6)การตัดมดลูกโดยไม่ได้วางแผนหรือฉุกเฉิน อาจลงแผลหน้าท้องแนวตั้งเพื่อให้exposureดีที่สุดและสามารถขยายได้อย่างง่าย และควรผูกห้ามเลือดที่ ovarian and uterine vessels ให้เร็วที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้

6.3 Obesity – (30, 31)กรณีผู้ป่วยอ้วนหรือหน้าท้องหนา ควรหลีกเลี่ยงการลงแผลหน้าท้องบริเวณที่เป็นรอยพับ (panniculus) อาจพิจาณาทำ Panniculectomy ร่วมด้วยเพื่อให้การผ่าตัดง่ายขื้น แต่อาจต้องใช้ระยะเวลาพักฟื้นหลังการผ่าตัดนานขึ้น การexpose เป็นสิ่งที่ท้าทายมากขึ้นในผู้ป่วยที่เป็นโรคอ้วน อาจเลือกใช้self-retractor มีขนาดเล็กหลายอัน เช่น Bookwalter retractor และถ้ากระดูกเชิงกรานอยู่ลึก อาจทำให้การตัด cardinal ligaments ยิ่งยาก อาจต้องมีอุปกรณ์ที่ยาวเป็นพิเศษ หรืออาจมีการใส้ผ้าหรือก๊อซไว้ทางช่องคลอดเพื่อดันให้มดลูกอยู่สูงขึ้น หรือไว้ให้ผู้ช่วยดันขึ้นในขณะตัดมดลูก

7.ภาวะแทรกซ้อน COMPLICATIONS (1, 32-35)

7.1 Hemorrhage – พบได้ประมาณ 1-3% ของการทำ hysterectomy ทั้งหมด แบ่งประเภทได้ 2 แบบคือ

1. Intraoperative hemorrhage ยังไม่มีมาตรฐานของคำจำกัดความจริงๆ บางรายงานให้ความหมายไว้ว่า เป็น การเสียเลือดระหว่างผ่าตัดที่ต้องให้เลือดทดแทน หรือ เสียเลือดมากกว่า 1000 ml และไม่มีภาวะซีดก่อนการผ่าตัด ( Hb<11mg%) ไม่มีเลือดออกหลังผ่าตัด และ ไม่มีการผ่าตัดอื่น นอกจาก colporrhaphy, adnexectomy, หรือ appendectomy โดยทั่วไปเสียเลือดระหว่างผ่าตัดประมาณ 238–660.5 mL

รายงานต่างๆพบว่ามี intraoperative hemorrhage ประมาณ 0.2-3.7 % ส่วนใหญ่รายงาน 1-2% การศึกษาของ CREST รายงาน 0.2% สำหรับการทำ Abdominal hysterectomy จากรายงานตั้งแต่ปี 1985 อัตราการให้เลือดประมาณ 1-5%

2. Postoperative hemorrhage หมายถึง การมีเลือดออกหลังการผ่าตัดที่ต้องให้การรักษา resuturing ของ Vaginal cuff หรือ vascular pedicles แบ่งเป็นสองระยะ

• early postoperative hemorrhage(less than 48 hours after surgery)
• late (greater than 48 hours after surgery)

7.2 Infection – คำจำกัดความของ postoperative febrile morbidity หมายถึงการมีไข้ มากกว่า 38 องศาเซลเซียสสองครั้ง จากการวัดห่างกันอย่างน้อย 4 ชั่วโมง และเกิดขึ้นหลังผ่าตัดมากกว่า 24 ชั่วโมง แบ่งการติดเชื้อเป็นสามกลุ่มดังนี้

1. unexplained fever หมายถึง การมีไข้ที่ไม่สามารถหา source of infection ได้ พบว่า การมีไข้หลังผ่าตัด abdominal hysterectomy 10.5 % และจาก Cochrane meta-analysis(2009) (9)พบว่า หลังการผ่าตัดsubtotal abdominal hysterectomy มีไข้ที่เป็นอันตรายถึงชีวิตต่ำกว่า total abdominal hysterectomy (odds ratio [OR] 0.43, confidence interval [CI] 0.25–0.75).1

2. Operative site infection พบอุบัติการณ์ของ operative site infection ประมาณร้อยละ 9(ได้รับ prophylactic antibiotic) ของการผ่าตัด abdominal การให้ prophylactic antibiotic สามารถลดอัตราการเกิด wound infection ได้ ได้แก่

1. wound infection
2.  pelvic infection แบ่งเป็น

• • pelvic cellulitis ,
  • vaginal cuff cellulitis or abscess : เป็นภาวะติดเชื้อที่พบได้บ่อย (0.3% – 8.3% ) คนไข้จะมาด้วย ไข้สูง มีหนองไหลจากช่องคลอด ปวดท้องน้อย ตรวจร่างกายพบว่ามี tenderness or induration of the vaginal cuff and purulent discharge
  • pelvic abscess

3. Infection remote from operative site ที่พบได้บ่อยคือ

Urinary tract infection พบ symptomatic UTI ได้ร้อยละ 0% -13.0% พบว่าอัตราการติดเชื้อจะลดลงหลังการเอาสายสวนปัสสาวะออกทันทีหลังการผ่าตัด (36)

Pneumonia เป็น rare complication (0–2.16%) พบว่า มีความเสี่ยงที่จะเกิดเพิ่มขึ้นในผู้ป่วยที่มีประวัติ underlying pulmonary disease, ประวัติ alcoholism และ ผู้ป่วยที่มีอายุมาก pneumonia ถือว่าเป็นภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรง

7.3 Injuries to adjacent organs – อันตรายต่ออวัยวะข้างเคียงจากการผ่าตัดพบได้เสมอ อวัยวะที่เป็นอันตราย ได้แก่ Bladder, bowel และ ureter

1. Bladder injuries ACOG review 2013(1) รายงานอุบัติการณ์ 1%ในการผ่าตัด abdominal hysterectomy โดย major risks ได้แก่ การผ่าตัดคลอดมาก่อน
2. Bowel injuries มักเกิดขึ้นในการผ่าตัดที่ยาก เชน injury ต่อ small bowel จากการ lysis adhesion และ injury ต่อ rectum ตอนที่เลาะ posterior cul -de- sac โดยรวมอัตราการเกิด bowel injury พบได้ 0.3%
3. Ureteral injuries เช่นเดียวกัน คือมักเกิดขึ้นในการผ่าตัดที่ยาก พบได้ 0.05-0.5%

7.4 Others

1. Thromboembolic disease สัมพันธ์กับ risk factors เช่น อายุ, เชื้อชาติ, Malignancy, ประวัติdeep venous thrombosis, ขาบวม, varicose veins, obesity, ประวัติได้รับการฉายแสงมาก่อน และIntraoperative risks ได้แก่ ได้รับยาสลบนาน, เสียเลือดมาก, การให้เลือดระหว่างการผ่าตัด
2. Wound dehiscence(แผลแยก) พบ fascial dehiscence หลังการทำผ่าตัดทางนรีเวชได้ 0.3-0.7% ปัจจัยเสี่ยงได้แก่ vertical incision , อ้วน, มีโรคทางอายุรกรรม, อายุมาก หรือ พบ Vaginal cuff dehiscence ได้ประมาณ 0.15%
3. Unintended major surgical procedure หมายถึง การผ่าตัดอื่นที่เกิดขึ้นเนื่องจากการตัดมดลูก เช่น การผ่าตัดทางศัลยกรรมเพื่อแก้ไขอันตรายที่ไม่ตั้งใจที่มีต่อ bowel, bladder และureters รวมถึงการที่ผู้ป่วยต้องกลับมาผ่าตัดอีกภายใน 8 สัปดาห์ พบอุบัติการณ์ 1.8% สำหรับ abdominal hysterectomy
4. 4. Psychosexual disorders มีการศึกษาที่ขัดแย้งกันแต่มีเรื่องที่สรุปได้ตรงกัน
   • พบว่าการให้ preoperative counseling และการเตรียมตัวโดยการให้ข้อมูลที่ดียังทำให้ไม่มีปัญหา มีรายงานสนับสนุนว่าผู้ป่วยที่ทำ emergency hysterectomy ซึ่งไม่มีเวลาเตรียมผู้ป่วยจะทำให้มีปัญหาเพิ่มขึ้น
   • ปัญหา psychosexual dysfunctionหลังผ่าตัดมีความสัมพันธ์กับระดับของฮอร์โมนEstrogen ที่ลดต่ำลงภายหลังการตัดรังไข่ร่วมกับการตัดมดลูก แต่ยังไม่แน่ชัดว่าการให้ฮอร์โมนทดแทนจะช่วยได้หรือไม่
   • การที่ผู้ป่วยมี healthy sexual function ก่อนการผ่าตัดเป็นตัวทำนายที่ดีว่าหลังผ่าจะเป็นอย่างไร
5. Dysfunction of the lower urinary tract จากการศึกษาด้าน urodynamic ผู้ป่วยก่อนและหลังผ่าตัด hysterectomy พบว่า การผ่าตัดมีผลน้อยมากต่อ lower urinary tract physiology
6. Bowel dysfunction การผ่าตัดมีผลน้อยมากต่อการเกิด irritable bowel syndrome ส่วนภาวะท้องผูกหลังผ่าตัดมีรายงาน พบว่า rectal sensitivity เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญหลังการผ่าตัด การเกิด Post-hysterectomy constipation อาจเกิดจากการไปรบกวนเส้นประสาท autonomic nervous system ที่ไปเลี้ยง left colon

เอกสารอ้างอิง

1. Clarke-Pearson DL, Geller EJ. Complications of hysterectomy. Obstet Gynecol. 2013 Mar;121(3):654-73.
2. Falcone T, Walters MD. Hysterectomy for benign disease. Obstet Gynecol. 2008 Mar;111(3):753-67.
3. Wu JM, Wechter ME, Geller EJ, Nguyen TV, Visco AG. Hysterectomy rates in the United States, 2003. Obstet Gynecol. 2007 Nov;110(5):1091-5.
4. ศรีสุภาพ ส. “การตัดมดลูกและรังไข่ในสตรีไทย พ.ศ. 2548-2553” รายงานประจำปี พศ 2548-2553 โรงพยาบาลราชวิถี กรมการแพทย์ กระทรวงสาธารณสุข.
5. Johnson N, Barlow D, Lethaby A, Tavender E, Curr E, Garry R. Surgical approach to hysterectomy for benign gynaecological disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006(2):CD003677.
6. Machado LS. Emergency peripartum hysterectomy: Incidence, indications, risk factors and outcome. N Am J Med Sci. 2011 Aug;3(8):358-61.
7. Matthews CA. A Critical Evaluation of the Evidence for Ovarian Conservation Versus Removal at the Time of Hysterectomy for Benign Disease. J Womens Health (Larchmt). 2013 Jul 18.
8. ACOG Practice Bulletin No. 89. Elective and risk-reducing salpingo-oophorectomy. Obstet Gynecol. 2008 Jan;111(1):231-41.
9. Lethaby A, Mukhopadhyay A, Naik R. Total versus subtotal hysterectomy for benign gynaecological conditions. Cochrane Database Syst Rev. 2012;4:CD004993.
10. ACOG Practice Bulletin No. 84: Prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Obstet Gynecol. 2007 Aug;110(2 Pt 1):429-40.
11. Gould MK, Garcia DA, Wren SM, Karanicolas PJ, Arcelus JI, Heit JA, et al. Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e227S-77S.
12. ACOG Practice Bulletin No. 74. Antibiotic prophylaxis for gynecologic procedures. Obstet Gynecol. 2006 Jul;108(1):225-34.
13. Brummer T, Heikkinen AM, Jalkanen J, Fraser J, Makinen J, Tomas E, et al. Antibiotic prophylaxis for hysterectomy, a prospective cohort study: cefuroxime, metronidazole, or both? BJOG. 2013 Jun 21.
14. Van Eyk N, van Schalkwyk J. Antibiotic prophylaxis in gynaecologic procedures. J Obstet Gynaecol Can. 2012 Apr;34(4):382-91.
15. Larsson PG, Carlsson B. Does pre- and postoperative metronidazole treatment lower vaginal cuff infection rate after abdominal hysterectomy among women with bacterial vaginosis? Infect Dis Obstet Gynecol. 2002;10(3):133-40.
16. Lakeman M, Kruitwagen RF, Vos MC, Roovers JP. Electrosurgical bipolar vessel sealing versus conventional clamping and suturing for total abdominal hysterectomy: a randomized trial. J Minim Invasive Gynecol. 2008 Sep-Oct;15(5):547-53.
17. Petrakis IE, Lasithiotakis KG, Chalkiadakis GE. Use of the LigaSure vessel sealer in total abdominal hysterectomy. Int J Gynaecol Obstet. 2005 Jun;89(3):303-4.
18. Berman ML, Grosen EA. A new method of continuous vaginal cuff closure at abdominal hysterectomy. Obstet Gynecol. 1994 Sep;84(3):478-80.
19. Jaszczak SE, Evans TN. Intrafascial abdominal and vaginal hysterectomy: a reappraisal. Obstet Gynecol. 1982 Apr;59(4):435-44.
20. Kives S, Lefebvre G, Wolfman W, Leyland N, Allaire C, Awadalla A, et al. Supracervical hysterectomy. J Obstet Gynaecol Can. 2010 Jan;32(1):62-8.
21. Hur HC, Guido RS, Mansuria SM, Hacker MR, Sanfilippo JS, Lee TT. Incidence and patient characteristics of vaginal cuff dehiscence after different modes of hysterectomies. J Minim Invasive Gynecol. 2007 May-Jun;14(3):311-7.
22. Aharoni A, Kaner E, Levitan Z, Condrea A, Degani S, Ohel G. Prospective randomized comparison between an open and closed vaginal cuff in abdominal hysterectomy. Int J Gynaecol Obstet. 1998 Oct;63(1):29-32.
23. Colombo M, Maggioni A, Zanini A, Rangoni G, Scalambrino S, Mangioni C. A randomized trial of open versus closed vaginal vault in the prevention of postoperative morbidity after abdominal hysterectomy. Am J Obstet Gynecol. 1995 Dec;173(6):1807-11.
24. Wall LL. A technique for modified McCall culdeplasty at the time of abdominal hysterectomy. J Am Coll Surg. 1994 May;178(5):507-9.
25. Robertson D, Lefebvre G, Leyland N, Wolfman W, Allaire C, Awadalla A, et al. Adhesion prevention in gynaecological surgery. J Obstet Gynaecol Can. 2010 Jun;32(6):598-608.
26. De Lia JE, Michelin DP, Johnson SC, Kajdacsy-Balla A. Cherney versus midline vertical incision for myomectomy or hysterectomy of a significantly enlarged uterus. Am J Obstet Gynecol. 1995 Dec;173(6):1714-7; discussion 7-8.
27. Unger JB, Paul R, Caldito G. Hysterectomy for the massive leiomyomatous uterus. Obstet Gynecol. 2002 Dec;100(6):1271-5.
28. Lethaby A, Vollenhoven B, Sowter M. Pre-operative GnRH analogue therapy before hysterectomy or myomectomy for uterine fibroids. Cochrane Database Syst Rev. 2001(2):CD000547.
29. Okin CR, Guido RS, Meyn LA, Ramanathan S. Vasopressin during abdominal hysterectomy: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2001 Jun;97(6):867-72.
30.  Mitas L, Rogulski L, Ziebinski J. Does obesity complicate perioperative course in patients undergoing abdominal hysterectomy? Arch Gynecol Obstet. 2012 Aug;286(2):385-8.
31. Khavanin N, Lovecchio FC, Hanwright PJ, Brill E, Milad M, Bilimoria KY, et al. The influence of BMI on perioperative morbidity following abdominal hysterectomy. Am J Obstet Gynecol. 2013 Jun;208(6):449 e1-6.
32. Brummer TH, Jalkanen J, Fraser J, Heikkinen AM, Kauko M, Makinen J, et al. FINHYST, a prospective study of 5279 hysterectomies: complications and their risk factors. Hum Reprod. 2011 Jul;26(7):1741-51.
33. Saha R, Sharma M, Padhye S, Karki U, Pandey S, Thapa J. Hysterectomy: an analysis of perioperative and post operative complication. Kathmandu Univ Med J (KUMJ). 2003 Apr-Jun;1(2):124-7.
34. Iversen L, Hannaford PC, Elliott AM, Lee AJ. Long term effects of hysterectomy on mortality: nested cohort study. BMJ. 2005 Jun 25;330(7506):1482.
35. Makinen J, Johansson J, Tomas C, Tomas E, Heinonen PK, Laatikainen T, et al. Morbidity of 10 110 hysterectomies by type of approach. Hum Reprod. 2001 Jul;16(7):1473-8.
36. Phipps S, Lim YN, McClinton S, Barry C, Rane A, N’Dow J. Short term urinary catheter policies following urogenital surgery in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2006(2):CD004374.